Сталкиваясь с неудовлетворительными результатами долгосрочной терапии остеопороза — недуга, при котором костная ткань утрачивает плотность и прочность, — врачи во всём мире продолжают искать новые способы вмешательства. В Германии с этим заболеванием живут не менее шести миллионов человек, и подавляющее большинство из них составляют женщины. Исследователи пытаются отыскать такие биологические механизмы, которые позволили бы безопасно воздействовать на метаболизм костей на протяжении длительного времени, не вызывая серьёзных побочных эффектов.
Как сообщает наш новостной сайт, сотрудники Лейпцигского университета выделили в качестве перспективной мишени рецептор GPR133. В ходе экспериментов на мышах было установлено: если активировать этот белок веществом AP503, кости животных становятся заметно крепче. Улучшение наблюдалось и у здоровых грызунов, и у особей с остеопорозоподобной потерей массы кости. Кроме того, выяснилось, что данный стимулятор способен оказывать влияние и на скелетные мышцы, что делает его особенно интересным для геронтологической практики.
Скрытый механизм укрепления кости
Белок GPR133 относится к семейству адгезионных GPCR — рецепторов, связанных с G-белком и расположенных на клеточной поверхности. Долгое время это семейство оставалось вне пристального внимания учёных, однако накопленные данные свидетельствуют о его важной роли в регуляции костного гомеостаза. Внутри костной ткани GPR133 улавливает механические сигналы и взаимодействие соседних клеток, после чего запускает цепочку биохимических реакций.
Эти реакции, как показали опыты, изменяют соотношение активности двух основных групп клеток: остеобластов, создающих новую костную ткань, и остеокластов, разрушающих её в процессе естественной перестройки скелета. В норме оба процесса уравновешены, однако при активации GPR133 чаша весов склоняется в сторону остеобластов: продукция костного матрикса усиливается, а резорбция замедляется. Именно такой сдвиг обеспечивает увеличение прочности кости.
Ключевое доказательство было получено при изучении мышей с генетической поломкой гена, кодирующего GPR133. У таких животных уже в молодом возрасте наблюдалось снижение плотности костной ткани — картина, напоминающая остеопороз у людей. Однако введение соединения AP503, отобранного в ходе компьютерного скрининга как стимулятор этого рецептора, приводило к выраженному упрочнению скелета и у здоровых, и у остеопорозных животных. «Если рецептор повреждён генетическими изменениями, у мышей рано развивается потеря минеральной плотности костей, сходная с остеопорозом человека, — пояснила профессор Инес Либшер, ведущий сотрудник Института биохимии Рудольфа Шенхаймера при медицинском факультете. — Активируя его с помощью AP503, мы смогли значительно повысить прочность костей в обеих группах животных».
По мнению исследователей, GPR133 представляет собой безопасную и перспективную мишень для будущих лекарств. По-видимому, AP503 действует как имитатор естественного сигнала, активирующего этот рецептор, а потому может найти применение не только для профилактики дальнейшей потери костной массы, но и для восстановления уже ослабленных участков. Одной из возможных сфер использования называется постменопаузальный остеопороз, развивающийся у женщин на фоне снижения уровня половых гормонов, которое ускоряет вымывание кальция из костей.
Не менее интригующей выглядит способность AP503 воздействовать на мышечную ткань: ранее те же исследователи зафиксировали, что стимуляция рецептора оказывает стимулирующее действие на скелетные мышцы. Совместное укрепление костно-мышечной системы может оказаться спасительным для пожилых пациентов, у которых нередко одновременно ухудшается состояние и костей, и мышц. Более сильная мускулатура уменьшает риск падений, а плотная кость снижает вероятность тяжёлых переломов.
Доктор Джулиана Леманн, ведущий автор научной статьи и научный сотрудник того же Института биохимии Рудольфа Шенхаймера, добавила в беседе с журналистами, что параллельное восстановление костей, продемонстрированное в новом проекте, подтверждает большой терапевтический потенциал рецептора для стареющего общества. На данный момент лейпцигская группа ведёт несколько исследовательских направлений, посвящённых детальному изучению GPR133; одновременно проверяется возможность применения AP503 при других патологиях. Учёные не оставляют попыток расширить представления о биологических функциях этих малоизученных рецепторов в масштабах всего организма.
пторов GPR
Уже более десяти лет Лейпцигский университет создает рецепторы, связанные с адгезией G-белком, основным приоритетом исследований в рамках Совместного исследовательского центра 1423 «Структурная динамика активации и передачи сигналов GPCR».
Программа направлена на понимание того, как эти рецепторы меняют форму, активируются и передают сигналы внутри клеток. Лейпцигский университет признан во всем мире ведущим центром исследований в этой области.