Исследователи из Университета здравоохранения штата Юта, судя по всему, приблизились к разгадке механизма, посредством которого болезнь Альцгеймера распространяется по головному мозгу, — это открытие, как полагают, прокладывает путь к принципиально новым методам терапии, способным приостановить развитие недуга. В центре внимания учёных оказался белок под названием Тау, чьё патологическое накопление, ведущее к повреждению и последующей гибели нейронов, долгое время считалось одной из ключевых характеристик заболевания. По мере того как этот токсичный белок проникает в прежде незатронутые участки мозга, клиническая картина усугубляется, вызывая неуклонное ухудшение памяти и снижение когнитивных способностей.
В ходе экспериментов на мышиных моделях команда исследователей идентифицировала неожиданного участника этого разрушительного процесса. Выяснилось, что белок Arc, в норме обеспечивающий коммуникацию между нейронами, неожиданно способствует транспортировке вредоносного тау-белка от больных клеток к здоровым. Это парадоксальное открытие, как отмечается в публикации, может стать основой для принципиально иной стратегии лечения. Вместо того чтобы сосредотачиваться на полном уничтожении Тау, будущие терапевтические подходы могли бы быть направлены на то, чтобы воспрепятствовать его проникновению в неповреждённые нейроны, тем самым блокируя дальнейшее распространение патологии.
«Я чрезвычайно воодушевлён тем, что нам удалось обнаружить новый способ, позволяющий остановить прогрессирование болезни Альцгеймера», — заявил Джейсон Шеперд, доктор философии, профессор нейробиологии Университета здравоохранения штата Юта и старший автор исследования. Полученные результаты были опубликованы в престижном научном журнале Ячейка.
Как Arc помогает Тау преодолевать расстояния между нейронами
Чтобы установить точный механизм распространения болезни, учёные сравнили мышиные модели заболевания, у которых белок Arc либо присутствовал, либо был удалён. Проведённые эксперименты недвусмысленно показали, что именно Arc является необходимым условием для перемещения токсичного тау-белка между нейронами. В здоровом мозге Arc выполняет важнейшую функцию: он упаковывается внутри крошечных мембранных пузырьков, называемых внеклеточными везикулами (ВВ), которые курсируют от одного нейрона к другому, перенося жизненно важные сигналы. Исследователи обнаружили, что патологический Тау использует эту естественную систему связи в своих целях. Прикрепляясь к белку Arc внутри этих микроскопических пузырьков, Тау получает возможность перемещаться из нездорового нейрона в здоровый, где и продолжает своё разрушительное распространение.
Важно подчеркнуть, что Тау присутствует в каждом нейроне, но с началом болезни Альцгеймера эти белки начинают слипаться в крупные липкие клубки. Эти агрегаты нарушают внутреннюю транспортную систему клетки, прежде чем в конечном итоге приводят к гибели нейрона. Митали Тьяги, доктор философии, научный сотрудник Вашингтонского университета в Сент-Луисе и первый автор исследования, проводившего эту работу, отметил, что именно понимание роли Arc в этом процессе открывает новые перспективы для вмешательства на ранних стадиях заболевания.
ние, будучи аспирантом нейробиологии в лаборатории Shepherd Lab при Университете здравоохранения, сравнивает эти клубки с «клеевыми монстрами».
«Они стягиваются и блокируют транспортировку внутри нейрона», — говорит он. Тьяги эмоций. «Но они могут обнаружиться на более мелких клеевых монстрах, называемых семенами Тау, которые затем могут перенестись на новые нейроны. И как только эта семья Тау вступает в контакт со здоровым Тау, оно способно его испортить. Итак, патология начинается заново в здоровом нейроне».
На моделях мышей с болезнью Альцгеймера команда Альцгеймера обнаружила внеклеточные везикулы, содержащие как Arc, так и «липкие» везикулы. Тау в тканях мозга. Эти везикулы способны проникнуть в здоровые клетки и перейти к образованию новых тау-клубов.
Картина кардинально изменилась, когда Арк был удален. У мышей, у которых отсутствовали белок, были внеклеточные везикулы, содержащие очень мало тау, и болезнь больше не эффективно распространялась на соседние клетки мозга.
"Когда мы удалили Арк, мы обнаружили, что передача Тау сильно, сильно сократилась" — говорит Тьяги. «Оно почти исчезло».
Дуга имеет как вредные, так и полезные эффекты
Хотя блокирование Arc может показаться очевидной стратегией лечения, исследователи обнаружили, что белок также выполняет всю защитную роль на начальной стадии заболевания.
Помогая нейронам выводить избыток токсичного тау, дуга, по-видимому, позволяет поврежденным клеткам выживать дольше. У мышей без дуги стабилен и устойчив в ловушке внутри нейронов, в результате чего уже больные клетки умирали быстрее.
«При отсутствии дуги происходит попадание в ловушку внутри нейронов и накопление происходит до токсичного уровня. Во время присутствия Arc тау может высвобождаться во внеклеточных везикулах. Хотя это помогает уменьшить накопление тау внутри исходного нейрона, высвободившийся тау может быть соседними здоровыми нейронами, способствуя распространению структуры», — сказал он. — говорит Тьяги.
Эти результаты показывают, что наиболее эффективное лечение, возможно, не связано с предотвращением высвобождения тау больными клетками. Вместо этого, возможно, было бы лучше не допускать срабатывания активных внеклеточных везикулов в здоровые нейроны этих людей.
Потенциальная новая мишень для лечения больного Альцгеймера
Исследователи также обнаружили внеклеточные везикулы, содержащие Arc и Tau, в тканях головного мозга человека, что позволяет предположить, что тот же механизм может существовать и у людей. Однако они подчеркивают, что необходимо гораздо больше исследований, прежде чем какая-либо потенциальная терапия достигнет пациентов.
«Большую часть работы мы проделали на мышах, а не на людях», — сказал он. — говорит Шеперд. «У нас есть некоторые основания полагать, что то, что происходит с чудовищными мышами, может произойти и с людьми, но мы пока этого не знаем. И мы далеки от того, чтобы сказать, что разрабатываем лекарство от чего-либо. Но это может открыть новые возможности для достижения этой цели».
Одной из многообещающих возможностей может быть перехват внеклеточных везикул, содержащих тау, после того, как они покинут больные нейроны, но до того, как достигли здоровых. Хотя при таком подходе не следует устранять последствия повреждения головного мозга, он может замедлить или предотвратить дальнейшее распространение болезни Альцгеймера.
«Если бы мы могли нацелиться на эти электромобили, это было бы действительно полезной терапевтической стратегией», — говорит он. — говорит Шеперд. «Если нам удастся остановить распространение болезни Альцгеймера или деменции на ранней стадии, мы сможем предотвратить дальнейшее повреждение и снижение когнитивных функций».
Исследование под названием «Дуга опосредует межклеточную передачу тау через внеклеточные везикулы» было опубликовано в Ячейка .
Исследование проводилось под контролем Национальных институтов здравоохранения, в том числе Премии директора по трансформационным исследованиям (R01 NS115716), Национального института неврологических расстройств и консультаций (DSPAN F99) и Национального института старения (AG073236), Премии Бены Барреса запустила инициативы по ускорению инициатив. Чана-Цукерберга, Ассоциация Альцгеймера, Премия Макнайта за расстройства головного мозга, Фонд Президентского фонда Джона М. Хантсмана, Общество Макса Планка, AIRC IG 26229, PRIN 2022EMZJL4, Фонд Rainwater Foundation, Фонд JPB и Фонд лечения больного Альцгеймера. Массачусетский исследовательский центр болезни Альцгеймера при поддержке внесения института старения (P30AG062421) изменений рождаемости человека.
Шепард является соучредителем компании VNV, LLC, а также проводимыми акциями и консультантом компании Aera Therapeutics, Inc., которая лицензирует интеллектуальную собственность и патенты, включающие капсиды Arc.