Кредит: Шаттерсток
Как стало известно нашему сайту, исследовательская группа под руководством директора Центра синаптических дисфункций мозга Ынджуна Кима натолкнулась на многообещающий способ коррекции нарушений, связанных с расстройствами аутистического спектра. Ученые сосредоточили внимание на транспортном белке глицина Slc6a20a/SLC6A20, модуляция активности которого способна восстанавливать полноценную работу NMDA-рецепторов.
Рецепторы NMDA (NMDAR) являются важнейшими элементами синаптической передачи: они участвуют в процессах обучения, формирования памяти и другой когнитивной деятельности. Снижение их функциональности наблюдается при многих неврологических и психических патологиях, включая РАС, шизофрению, умственную отсталость и NMDAR-энцефалит. Именно поэтому поиск безопасного способа повышения активности NMDAR остается одной из приоритетных задач, однако предыдущие попытки давали неоднозначные результаты.
Часть прежних подходов основывалась на блокировании транспортера GlyT1, регулирующего уровень глицина. Проблема в том, что этот белок экспрессируется в структурах ствола мозга, контролирующих дыхание и движение. Из-за этого терапию приходилось применять с существенными ограничениями, а нежелательные побочные реакции были выражены довольно ярко.
Вместо этого ученые обратились к транспортеру Slc6a20a, который встречается главным образом в коре больших полушарий и гиппокампе — областях, отвечающих за высшие когнитивные функции. Такое анатомически ограниченное распределение открывает возможность избирательно повышать активность NMDAR, не вмешиваясь в работу жизненно важных центров ствола.
Экспериментальная проверка на животных и органоидах
Чтобы снизить экспрессию Slc6a20a, исследователи использовали антисмысловые олигонуклеотиды (ASO). Испытания проводились на мышиных моделях с мутациями в генах SHANK2 и SHANK3 — ключевых генах риска аутизма, ассоциированных также с синдромом Фелана-Макдермида и нарушениями нервного развития. Введение ASO приводило к восстановлению активности NMDAR в нескольких линиях таких животных.
Помимо электрофизиологических улучшений, у мышей снижалась выраженность повторяющегося поведения и социальных дефицитов. Особый интерес вызывает тот факт, что эффект достигался даже у взрослых особей, тогда как раньше считалось, что вмешиваться в работу мозга нужно только в период его формирования. Данное наблюдение указывает на возможность коррекции NMDAR-дисфункции на более поздних стадиях развития.
В ходе крупномасштабного фосфопротеомного анализа выяснился неожиданный механизм: терапия практически не изменяла суммарное количество белков, но нормализовала патологические паттерны фосфорилирования в белках, регулирующих синаптическую передачу и сами NMDA-рецепторы. Таким образом, подход нацелен не на увеличение или уменьшение продукции белков, а на их функциональную настройку.
Для оценки применимости полученных результатов к человеку были созданы кортикальные органоиды с мутациями SHANK2/SHANK3 с помощью геномного редактирования CRISPR. Как и в мышиных моделях, в этих органоидах наблюдалась сниженная активность NMDAR. Однако обработка ASO, разработанным для человеческого гена SLC6A20, возвращала активность рецепторов к почти нормальному уровню.
Директор Центра Ынчжун Ким подчеркнул принципиальное отличие новой стратегии от генотерапевтических подходов: ингибирование SLC6A20 действует через модуляцию эндогенных сигнальных путей, что может сделать терапию более практичной. Воспроизведение эффекта на животных и на кортикальных органоидах человека позволяет рассматривать этот метод в качестве перспективной основы для будущего лечения расстройств нервной системы.
ого развития, характерных гипофункцией рецепторов NMDA».
Эффект длился не менее восьми недель
Исследователи также сообщили, что одно внедрение ASO сохраняет эффективность в течение как минимум 8 недель. За этот период у обрабатывающих мышей не было замечено никаких обнаруживаемых факторов воздействия.
Хотя исследование было сосредоточено на расстройствах аутистического характера, этот подход может иметь более широкое применение. Снижение активности NMDAR также связано с шизофренией и некоторыми формами умственной отсталости.
Результаты идентифицируют SLC6A20 как многообещающую цель для восстановления функции NMDAR. Они также создают возможную основу для разработки более эффективных методов лечения группы заболеваний нервного развития и нервно-психических расстройств, связанных с гипофункцией NMDAR.