3D-реконструкция всего тела, представленная Лабораторией Али Эртюрка при Гельмгольце, Мюнхен, демонстрирует, как современные технологии позволяют заглянуть вглубь организма. Ученые из Мюнхенского университета имени Гельмгольца, Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана (LMU), а также ряда партнерских учреждений, разработали систему искусственного интеллекта, способную с беспрецедентной детализацией отображать клеточные изменения в организме мышей. Эта платформа, получившая название MouseMapper, позволила выявить ранее неизвестное широко распространенное состояние и повреждения нервов, напрямую связанные с ожирением, о чем сообщается в журнале Nature.
Исследование, проведенное под руководством профессора Али Эртюрка, директора Института биологического интеллекта (iBIO) в Гельмгольце, Мюнхен, и профессора LMU, раскрывает, что ожирение воздействует не только на метаболизм и массу тела. Оно способно изменять иммунную активность, разрушать нервную структуру и деформировать ткани по всему организму, тем самым увеличивая риск развития диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, невропатии и рака. Однако до сих пор у ученых отсутствовали инструменты, позволяющие детально изучать эти изменения в неповрежденных системах организма.
MouseMapper, созданная для преодоления этого ограничения, использует алгоритмы глубокого обучения на основе моделей координат. Эта система автоматически идентифицирует и сегментирует 31 орган и тип ткани, а также картирует нервы и иммунные клетки по всему телу, предоставляя возможность наблюдать, как заболевание одновременно поражает несколько систем органов у интактных мышей. Как отметил соавтор исследования Ин Чен, «MouseMapper построен на модели перехода, что означает, что он обобщает далеко за пределами границ данных, на которых он изначально обучался».
Прозрачная визуализация мышей и всего тела
Для построения карты тела исследователи применили флуоресцентные маркеры, светящиеся под микроскопом, для мечения нервов и иммунных клеток. Затем, используя методы очистки тканей, они сделали мышей прозрачными, сохраняя при этом целостность биологических структур. Примечательно, что исследование также выявило сходные молекулярные закономерности в тканях человека, что позволяет предположить, что важные аспекты повреждения нервов, связанные с ожирением, могут проявляться как у мышей, так и у людей, открывая новые перспективы для понимания этого заболевания.
флуоресцентные сигналы, которые позволяют ученым видеть глубоко внутри тела, не разрезая ткани на части.
Затем команда использовала переднюю световую микроскопию для получения детальных трехмерных изображений целых мышей. В результате этого процесса были получены огромные наборы данных, содержащие десятки миллионов клеточных структур и тканей всего тела.
Затем MouseMapper автоматически проанализировал изображения, определяющие анатомические области, нервные иммунные сети и скопления клеток у животных.
Этот подход позволяет исследователям точно определить, где именно восстанавливаются и разрушаются ткани в таких органах, как живая ткань, мышцы, печень и периферические нервы. В отличие от более ранних методов, ученым не нужно было заранее выбирать конкретные регионы для изучения.
Ожирение связано с повреждением лицевого нерва
Чтобы изучить, как ожирение меняется у людей, исследователи кормили мышей диетой с высоким содержанием жира, вызывающим ожирение и метаболические проблемы, аналогичные тем, которые наблюдаются у людей.
воспользовавшись MouseMapper, команда обнаружила масштабные изменения в организации иммунных клеток и нервных структур по всему телу. Одно из самых удивительных открытий коснулось тройничного нерва — главного лицевого нерва, отвечающего за чувствительность рук и двигательные функции.
У мышей, страдающих ожирением, в тяжелых нервах наблюдалось снижение ветвей и нервных окончаний, что свидетельствует о нарушении функции нервов. Поведенческие тесты подтвердили этот вывод, показав, что мыши с ожирением менее чувствительны к сенсорной стимуляции по сравнению с худыми мышами.
Затем исследователи сосредоточились на тройничном ганглии, который содержит клетки тела лицевых сенсорных нейронов. С помощью пространственного протеомного анализа они выявили молекулярные изменения, связанные с состоянием и ремоделированием нервов.
Важное замечание: многие из тех же молекулярных знаков были также обнаружены в тканях тройничного нерва у людей с ожирением. Это говорит о том, что изменения, связанные с нервами, наблюдениями у мышей, также могут происходить и у людей.
«Мы обнаружили ранее неизвестные структурные и молекулярные изменения в тройничном ганглии и его лицевых ветвях, и такая же молекулярная подпись сохранилась в тканях человека. Такого рода открытие просто не может быть получено в результате изучения одного компонента за раз», — сказал он. — говорит доктор Дорис Кальтенекер, старший научный сотрудник Института диабета и рака (IDC) в Мюнхене имени Гельмгольца и первый автор исследования.
Новый инструмент для изучения сложных явлений
Исследователи полагают, что MouseMapper может стать основанием для изучения заболеваний, которые одновременно поражают многие системы органов, включая диабет, рак, нейродегенеративные заболевания и аутоневрологические расстройства.
В отличие от более ранних подходов, ориентированных на ткани или органы, MouseMapper обеспечивает комплексную систему анализа всего тела, которая может выявить очаги заболевания во всех обстоятельствах.
Команда также сделала общедоступные наборы данных по всему телу в Интернете, чтобы исследователи со всего мира могли изучать изменения в органах и тканях, связанные с ожирением.
«Наша цель — создать комплексную основу для понимания того, как болезнь влияет на организм как на дружественную систему», — сказал он. говорит Али Эртюрк. «Наша долгосрочная цель — создать по-настоящему реалистичных цифровых двойников мышей в здоровом и больном состоянии: атласы клеточного уровня, которые мы можем запрашивать, возмущать и проверять in silico с помощью компьютера». Это позволит нам выявить самые ранние изменения, вызываемые нами, разработать меры по их предотвращению и быстрому открытию новых методов лечения, одновременно сокращая количество физических экспериментов с болезнями, которые нам необходимо провести».
Работа выполнена при поддержке исследовательского Европейского совета (консолидаторный грант CALVARIA А. Эртюрку; грант 949017 М. Рому), Немецкого исследовательского фонда (DFG) в рамках стратегии передового опыта Германии в рамках Мюнхенского кластераной системы неврологии. (SyNergy, ID 390857198, EXC 2145), DFG SFB 1052 (A9) и TR 296 (P03), Центр исследователей исследований CRC 1744, Федеральное министерство образования и исследований Германии (сотрудничество NATON, 01KX2121 и ВИЧacToGC), Фонд исследований сосудистой деменции, грантовый проект Nomis Heart Atlas Project. (Фонд Номиса), Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, Фонд Эдит-Хаберланд-Вагнер, Фонд Гельмута Хортена, Программа EFSD и Novo Nordisk A/S по исследованию диабета в Европе (Д. Кальтенекеру) и Китайский стимулирующий совет (Ю. Чену).