Рак способен увеличиваться в размерах, нанося повреждения собственной наследственной информации и несовершенно восстанавливая её перегруженные структуры. Кредит: Шаттерсток
Опухолевые клетки, как выясняется, могут повреждать генетический материал, заставляя ключевые гены работать на предельно высоких оборотах. Согласно новому исследованию, мощные регуляторные участки ДНК, известные как суперэнхансеры, провоцируют чрезвычайно интенсивную экспрессию генов, поддерживающих рост новообразования. Подобная неустанная активность создает серьезную нагрузку на структуру ДНК и способна приводить к значительным нарушениям.
Раковые клетки нередко справляются с повреждениями и продолжают делиться, однако повторяющиеся циклы разрушения и репарации увеличивают вероятность ошибок, которые постепенно накапливаются в этих сверхактивных областях. Тот же самый биологический механизм, что обеспечивает стремительный рост опухоли, со временем делает её геном все более хрупким, наделяя рак способностью видоизменяться, адаптироваться и становиться более агрессивным.
Для быстрого размножения злокачественные клетки активируют гены, управляющие клеточными программами, с амплитудой, значительно превышающей нормальные показатели здоровых тканей. Многие из этих генов отвечают за деление, выживание и поддержание клеточных программ, необходимых для дальнейшего развития опухоли. Именно эта чрезмерная активность, как показано в работе, опубликованной в Science Advances, влечет за собой физические последствия: когда гены в важных регионах функционируют на износ, целостность ДНК оказывается под угрозой.
Исследование провели аспирант Усама Хидми и профессор Рами Акейлан из Еврейского университета в Иерусалиме. Полученные результаты позволили выявить ранее не учитываемый фактор генетической нестабильности злокачественных клеток. Хидми, возглавивший эксперименты, и его научный руководитель Акейлан продемонстрировали, что разрывы ДНК чаще всего возникают именно в тех локусах, где раковые клетки наиболее активно управляют генами, ассоциированными с пролиферацией. Объектом изучения стали суперэнхансеры — участки генома, работающие как мощные панели управления, которые многократно усиливают экспрессию множества генов и поддерживают высокий уровень активности онкогенных программ.
Применяя высокоточный метод картирования генома, исследователи создали детальные карты, показывающие локализацию двуцепочечных разрывов — одной из самых тяжелых форм повреждения ДНК, при которой разрываются обе цепи молекулы. Повреждения не распределялись случайным образом по геному: они концентрировались в областях, контролируемых суперэнхансерами. Такая закономерность свидетельствует о том, что принудительная гиперактивация определенных генов создает достаточное давление на структуру ДНК, вызывая её разрушение.
Картирование разрывов в активных зонах генома
В дополнение к картированию разрывов ученые отслеживали работу естественной клеточной сигнализации: сигнального пути, который распознает поврежденные участки и запускает механизмы восстановления. Выяснилось, что опухолевые клетки регулярно разрушают и затем репарируют ДНК в этих сверхактивных районах. Устранение разрывов позволяет злокачественным клеткам выживать, но каждый акт репарации несет в себе риск мелких ошибок. Со временем такие ошибки могут усиливать накопление дополнительных мутаций в соответствующих регионах.
«Раковые клетки полагаются на суперэнхансеры, чтобы поддерживать работу генов роста на высокой скорости, — пояснил профессор Рами Акейлан. — Мы обнаружили, что та же самая высокоинтенсивная деятельность способна создавать реальную нагрузку на ДНК, формируя «горячие точки» разрывов, которые клетке приходится восстанавливать снова и снова. Этот цикл может обеспечивать выживание опухоли в долгосрочной перспективе, но одновременно он повышает риск мутаций, способных ускорить прогрессирование заболевания».
Полученные данные указывают на то, что генетическая нестабильность рака может быть не просто побочным эффектом его роста. В ряде случаев она возникает непосредственно вследствие интенсивной активности генов, необходимой для продолжения пролиферации. По мере увеличения числа мутаций раковые клетки приобретают новые свойства. Некоторые из этих изменений могут способствовать распространению опухоли, устойчивости к неблагоприятным условиям или снижению чувствительности к терапии.
Авторы работы отмечают, что зависимость раковых клеток от суперэнхансеров и порождаемого ими стресса ДНК может стать уязвимым местом, которое в перспективе способно использоваться для терапевтических стратегий.
егионах ДНК с высоким уровнем стресса, для продолжения роста, они также могут быть более уязвимыми». Это открывает двери для лечения, сосредоточения на самых процессах, благодаря которым президентская республика выживет».
Эта уязвимость может дать исследователям новое направление в разработке проекта. В конечном итоге можно разработать методы лечения, способные нарушить интенсивную активность генов, вызванных суперэнхансерами, или не дать опухолевым клеткам восстановить возникшие повреждения ДНК.
поскольку раковые клетки очень сильно влияют на эти процессы, вмешательство в них может затруднить выживание и дальнейшее развитие опухолей.
Почему повреждение ДНК имеет значение при раке
Повреждение и восстановление ДНК играет важную роль в том, как рак растет, меняется и меняется индивидуально. Новое исследование предлагает объяснение того, где происходит часть этой опасности и что может быть его причиной.
Сильнейшие области контроля генов рака также являются местами повторяющихся штаммов ДНК. Эти области могут оказаться слабыми местами, особенно сильными по отношению к частным лицам, которые снижают неконтролируемую активность генов или препятствуют восстановлению поврежденной ДНК.
Лучшее понимание этого процесса может помочь ученым разработать стратегию, ограничивающую возможность восстановления. Распространенная связь между быстрым ростом и генетической нестабильностью, исследование приводит к еще одной части загадки агрессивного поведения рака.
Полученные результаты также повышают вероятность того, что одна из самых сильных сторон проекта в конечном итоге может быть использована против него. Стремление к продолжению роста оказывает постоянное давление на опухоль собственной ДНК, вызывая повреждения, которые могут открыть новые возможности для лечения.