Группа исследователей из Северо-Западного университета обнаружила новые молекулярные основы распространенной онкогенной мутации при раке, результаты, которые могут послужить основой для разработки новых терапевтических стратегий, согласно результатам, опубликованным в журнале Nature Chemical Biology.
Шана Келли, доктор философии, профессор химии, биомедицинской инженерии, биохимии и молекулярной генетики имени Нины Б. Шварц, была главным автором исследования. Келли также является президентом биохаба Чана Цукерберга в Чикаго.
Мутации KRAS, одного из наиболее часто встречающихся онкогенов при раке, наблюдаются, в частности, при раке поджелудочной железы, раке толстой кишки и немелкоклеточном раке легких. Мутации KRAS уже давно представляют интерес для разработки новых методов лечения рака, но структурные изменения, вызванные этими мутациями, особенно затрудняют их выявление и подавление.
Предыдущие исследования были направлены на устранение одной специфической мутации KRAS, KRAS-G12C, которая показала многообещающие результаты в лечении опухолей. Эти результаты побудили команду Келли исследовать другую мутацию KRAS, KRAS-G12V, и идентифицировать гены, которые особым образом модулируют уровни белка KRAS-G12V, на которые затем можно было бы воздействовать терапевтически.
«Мы решили, что вместо того, чтобы пытаться заставить маленькую молекулу воздействовать конкретно на эти аминокислоты, давайте попробуем найти ген или белок, который действительно регулирует уровень этого мутировавшего белка», — сказал Келли.
Проведя полногеномный скрининг на нокаут, опосредованный CRISPR–Cas9, в клеточных линиях дикого типа и KRAS-G12V, ученые обнаружили, что клетки, экспрессирующие ген ELOVL6, имели более низкую экспрессию белка KRAS-G12V.
По словам Келли, они обнаружили, что ELOVL6, элонгаза жирных кислот, участвует в производстве клеточной плазматической мембраны, а липид, который помогает производить ELOVL6, является тем местом, где KRAS-G12V «закрепляется».
«Когда мы воздействовали на эту липидную элонгазу, она избирательно удаляла липид, который нравился мутировавшему KRAS, и таким образом, мутировавшая форма белка выпадала из мембраны, разлагалась и выводилась из клетки», — сказал Келли, который также является членом Фонда Роберта Х. Лурье. Комплексный онкологический центр Северо-Западного университета. «Это было большое открытие, очень неожиданное».
Затем ученые обнаружили, что введение мышам с опухолями, мутировавшими по KRAS-G12V, ингибитора ELOVL6 продемонстрировало снижение роста опухоли и улучшение выживаемости.
По словам Келли, эти результаты могут послужить основой для разработки новых терапевтических стратегий, специфичных для мутаций, для лечения рака, вызванного мутацией KRAS.
«Мы смогли показать, что это потенциально может стать способом создания новой терапии», — сказал Келли. «Сейчас мы работаем над созданием компании-стартапа, где мы сможем продвинуться в этом направлении и посмотреть, является ли это новым подходом к онкологии».
Дополнительная информация: Xiyue Hu и соавт., ослабление активности ELOVL6 вызывает деградацию мутантного KRAS, Nature Chemical Biology (2025). DOI: 10.1038/s41589-025-01998-x
Информация о журнале: Nature Chemical Biology