Исследование, опубликованное в журнале Cancer Discovery, показало, что сочетание эпигенетической терапии с антителами против PD-1, которые используют естественную реакцию организма на вирусные инфекции, показывает многообещающие результаты у пациентов с рецидивирующей или невосприимчивой естественной киллерной/Т-клеточной лимфомой (R/R NKTL), редким и агрессивным видом рака. с ограниченными возможностями лечения.
Авторами исследования являются Цзин Тан, доктор философии, и Хуэйцян Хуан, доктор медицинских наук, главные исследователи Государственной ключевой онкологической лаборатории Южного Китая в онкологическом центре Университета Сунь Ятсена, а также Чун Киат Онг, доктор философии, главный исследователь лаборатории трансляционных исследований лимфомы в Отделе клеточных исследований. и молекулярные исследования в Национальном онкологическом центре Сингапура.
«R/R NKTL — это редкий подтип неходжкинской лимфомы, который в настоящее время не имеет стандартной стратегии лечения», — сказал Тан.
Терапия против PD-1, которая включает в себя оказание помощи иммунной системе в более эффективном обнаружении и атаке раковых клеток, показала многообещающие результаты при лечении R/R NKTL, но многие пациенты либо не реагируют, либо развивают резистентность, пояснил он.
Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы (DNMT) — это эпигенетические модифицирующие ферментные препараты, которые могут активировать заглушенные гены, называемые эндогенными ретровирусными элементами.
Эндогенные ретровирусные элементы — это остатки древних вирусных инфекций, которые теперь встроены в геном человека и при активации приводят иммунную систему организма в состояние повышенной готовности, процесс, называемый «вирусной мимикрией», объяснил он.
«Мы предположили, что ингибиторы DNMT могут вызывать вирусную мимикрию и превращать «холодную» опухоль в «горячую», тем самым восстанавливая чувствительность NKTL к анти-PD-1 терапии», — сказал Онг.
Тан и его коллеги провели ретроспективный анализ 21 пациента с R/R NKTL, которые первоначально ответили на терапию анти-PD-1, но впоследствии испытали рецидив заболевания. Исследователи лечили этих пациентов комбинацией ингибитора PD-1 синтилимаба и децитабина или азацитидина, которые являются ингибиторами DNMT. Также были разработаны доклинические модели на мышах для изучения механизмов резистентности и ответной реакции.
Из 21 пациента у 10 наступила полная ремиссия, а у четырех — частичный ответ на лечение комбинацией. Общая двухлетняя выживаемость составила 50,2%. Доклинические данные показали, что ингибиторы DNMT снижают иммунную резистентность путем деметилирования (активации) эндогенных ретровирусных элементов.
Тан и его коллеги показали, что эта активация вызывает иммунный ответ посредством специфического механизма, называемого сигнальным путем интерферона 1-го типа, который привлекает CD8-позитивные Т-клетки в опухоль, делая ее уязвимой для атаки.
«С помощью этой новой терапии достигается значительно улучшенная медиана ОВ по сравнению с трехмесячным показателем для пациентов, у которых заболевание прогрессировало после лечения анти-PD-1, и эта комбинированная терапия потенциально может быть лечебной для группы пациентов, у которых наблюдаются рецидивы», — сказал Хуан.
«Наше исследование подчеркивает полезность ингибиторов DNMT для активации иммунного ответа посредством вирусной мимикрии», — сказал Хуан. «Эта комбинированная терапия предлагает научно обоснованный и доступный вариант, который может значительно улучшить выживаемость пациентов с R/R NKTL», — добавил он.
Это открытие согласуется с предыдущими исследованиями других типов рака, предполагающими, что вирусная мимикрия представляет собой многообещающую стратегию повышения эффективности иммунотерапии опухолей, отметил Тан.
Недостатком данного исследования является его ретроспективный характер и небольшой размер выборки, что может привести к предвзятости при отборе, ограничивая применимость результатов этого исследования к более широкой популяции. Другим ограничением является редкость NKTL и ретроспективный дизайн, что ограничивает возможности исследователей получить достаточное количество опухолевой ткани для всестороннего профилирования и анализа.
Кроме того, хотя доклиническая модель, использованная в исследовании, продемонстрировала, что приобретенная устойчивость к лечению анти-PD-1 была связана с типичными признаками «холодных» опухолей, точные характеристики микроокружения опухоли у пациентов с NKTL в этом исследовании не изучались.
Дополнительная информация: Введение ингибиторов DNMT усиливает иммунотерапию PD-1, вызывая вирусную мимикрию при рецидивирующей/ рефрактерной NK / T-клеточной лимфоме, Cancer Discovery (2025). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-25-0587
Информация о журнале: Обнаружение рака