Новое исследование, проведенное Медицинской школой Университета Миннесоты, демонстрирует, что молекулы, действующие как «молекулярные амортизаторы» и «молекулярные клеи», могут перестраивать передачу сигналов от рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), превращая самые загруженные рецепторы клетки в высокоточные инструменты, что открывает путь к созданию нового поколения более безопасных и интеллектуальных лекарств. Результаты исследования были опубликованы сегодня в журнале Nature.
Около трети всех лекарств, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, относятся к семейству GPCR. Несмотря на то, что они являются крупнейшим семейством успешно применяемых лекарственных препаратов, ученые признают, что эти рецепторы все еще обладают неиспользованным потенциалом в качестве мишеней для новых методов лечения. Эти рецепторы могут активировать множество сигнальных путей, расположенных ниже 16 различных G-белков, что приводит к различным клеточным и физиологическим эффектам. Некоторые из этих путей могут быть полезны с терапевтической точки зрения, в то время как другие приводят к нежелательным побочным эффектам, ограничивая потенциал развития терапии.
«Возможность разработки лекарств, которые обеспечивают только определенные сигнальные эффекты, может привести к созданию более безопасных и эффективных лекарств. До сих пор не было очевидно, как это сделать», — говорит Лорен Слоски, доктор философии, доцент медицинской школы Университета Миннесоты и старший автор исследования.
В этом исследовании исследовательская группа, включающая химиков из Медицинского исследовательского института Сэнфорда Бернхэма Пребиса (SBP), описывает стратегию разработки соединений, которые избирательно активируют подмножество нормальных сигнальных путей рецептора. Почти все другие препараты на основе GPCR воздействуют на рецептор извне клетки. Эти новые соединения связывают ранее не принимавшие лекарств участки внутри клетки. Здесь они напрямую взаимодействуют с сигнальными партнерами.
В своем исследовании рецептора нейротензина 1, разновидности GPCR, исследовательская группа обнаружила, что соединения, связывающие этот участок внутриклеточного рецептора, могут действовать как молекулярные клеи, способствующие взаимодействию с некоторыми сигнальными партнерами, и как молекулярные барьеры, предотвращающие взаимодействие с другими сигнальными партнерами.
«Большинство лекарств «усиливают» или «подавляют» все сигналы рецептора одинаково», — сказал доктор Слоски. «В дополнение к «регулированию громкости», эти новые соединения изменяют сообщение, получаемое клеткой».
Используя моделирование, они разработали новые соединения с различными сигнальными профилями, приводящими к различным биологическим эффектам.
«Мы контролировали, какие сигнальные пути были включены, а какие выключены, изменяя химическую структуру соединения», — сказал Стивен Олсон, доктор философии, исполнительный директор по медицинской химии в SBP и соавтор исследования. «Самое главное, что эти изменения были предсказуемыми и могут быть использованы химиками-медиками для рациональной разработки новых лекарств».
Что касается рецептора нейротензина 1, конечной целью является поиск методов лечения хронической боли и зависимости, которые минимизируют побочные эффекты. Поскольку этот внутриклеточный участок является общим для суперсемейства GPCR, эта стратегия, вероятно, применима ко многим рецепторам и может привести к новым методам лечения широкого спектра заболеваний.
Дополнительная информация: Маделин Н. Мур и соавт., Разработка аллостерических модуляторов для изменения селективности по подтипу белка GPCR G, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09643-2
Информация о журнале: Nature