Меланому, самую опасную форму рака кожи, не всегда можно удалить скальпелем.
Пациенты с запущенными стадиями меланомы часто нуждаются в иммунотерапии и химиотерапии, чтобы полностью избавиться от раковых клеток. Но даже в этом случае терапия оказывается успешной менее чем у половины пациентов и может сопровождаться побочными эффектами, которые ухудшают качество жизни.
Исследователи из Медицинской школы Университета Калифорнии и Комплексного онкологического центра Университета Линебергера нашли потенциальное решение. В исследовании, опубликованном в Journal of Clinical Investigation, исследователи обнаружили, что, ингибируя POZ спекл-типа (SPOP), проблемный белок, иммунная система может лучше бороться с меланомой, уменьшая рост опухоли и укрепляя иммунные клетки организма.
Первое в своем роде исследование показывает, что добавление небольшой молекулы, блокирующей проблемный белок, к существующим методам лечения рака, таким как иммунотерапия и CAR-Т-клеточная терапия, может значительно улучшить эффективность этих методов лечения у пациентов с трудноизлечимой меланомой.
«Впервые мы смогли подтвердить, что этот специфический белок способствует росту меланомы», — сказал Пенгда Лю, доктор философии, биохимик и эксперт по биологии раковых клеток в Комплексном онкологическом центре UNC Lineberger. «Мы также показали, что, манипулируя этим белком на моделях меланомы, мы можем усилить способность наших иммунных клеток проникать в солидные опухоли и повысить эффективность иммунотерапии».
До этого исследования исследователи не знали, играет ли SPOP какую-либо роль в развитии меланомы.
SPOP помогает иммунной системе избежать обнаружения рака
SPOP относится к семейству белков, называемых убиквитинлигазами Е3. На протяжении многих лет эти белки ассоциировались с генетическими мутациями, которые могут как увеличивать, так и уменьшать рост рака в предстательной железе и почках соответственно.
В первой части своего исследования Лю и Джанпьетро Дотти, доктор медицинских наук, профессор микробиологии и иммунологии в Медицинской школе UNC, обнаружили, что SPOP помогает опухолям избежать обнаружения (и атак) со стороны иммунной системы. Они подтвердили это на мышиных моделях и увидели, что когда в опухолях «отключается» SPOP, иммунная система атакует опухоли более яростно, в результате чего они уменьшаются в размерах.
Лю и Дотти хотели узнать больше. Благодаря более глубоким и техническим исследованиям исследователи обнаружили, что SPOP помогает опухолям избежать обнаружения иммунной системой, дестабилизируя важнейший «иммунный датчик», называемый STING. STING, тип белка, может обнаруживать опасные генетические материалы, такие как вирусные инфекции и повреждения ДНК, и затем предупреждать остальные части организма о потенциальной опасности, подобно системе защиты от оружия.
Что происходит без SPOP
Когда лаборатории Лю и Дотти протестировали небольшую молекулу, которая ингибирует SPOP, они сделали удивительное открытие: ингибитор не только стабилизировал STING, но и еще больше активировал STING, усиливая повреждение ДНК.
Для достижения этой цели небольшая молекула действует как молекулярный клей, который заставляет SPOP и другой белок, CBX4, взаимодействовать друг с другом, что приводит к деградации CBX4 и накоплению привлекающих внимание повреждений ДНК.
Используя опыт лаборатории Дотти в области иммунотерапии, исследователи смогли подтвердить, что ингибиторы SPOP помогают иммунной системе организма бороться с меланомой двумя способами: Они помогают иммунным клеткам преодолевать защитные механизмы опухоли и улучшают способность CAR-T-клеток атаковать опухоль.
Новые способы проведения химиотерапии
Исследовательская группа Лю также работает над разработкой новых биоматериалов для замедленного высвобождения терапевтических молекул и устройств, которые могли бы проводить лечение без частых инъекций и с более адресной доставкой лекарств.
«Однажды мы надеемся разработать небольшое устройство или имплантируемый пластырь, чтобы пациентам не нужно было принимать таблетки или подключаться к капельницам для химиотерапии», — сказал Лю. «Мы просто хотим использовать все, что в наших силах, для повышения эффективности терапии и качества жизни онкологических больных».
Дополнительная информация: Zhichuan Zhu и соавт., Функция расщепления молекулярного клея SPOP повышает эффективность иммунотерапии, зависящей от STING, на моделях меланомы, Журнал клинических исследований (2025). DOI: 10.1172/jci191772
Информация о журнале: Journal of Clinical Investigation