Согласно исследованию, опубликованному в журнале Science Advances, исследование, проведенное под руководством ученых из Северо-Западного медицинского университета, выявило мутации в гене CEP76 как новую причину цилиопатий, проливающую свет на сложную группу расстройств, которые затрагивают множество систем организма.
Цилиопатии, группа генетических заболеваний, вызываются дефектами структуры или функции ресничек, крошечных органелл, похожих на волоски, которые встречаются почти во всех клетках организма. Эти реснички действуют как сенсорные и сигнальные центры, играя важную роль в развитии, поддержании тканей и физиологических процессах. Когда они выходят из строя, они нарушают передачу сигналов и транспорт на клеточном уровне, что приводит к широкомасштабным последствиям для многих систем органов.
«В течение сотен лет мы думали, что реснички не делают ничего важного», — говорит Эрика Дэвис, доктор философии, профессор педиатрии, клеточной биологии и биологии развития, которая была старшим автором исследования.
«Как оказалось, они очень важны для развития и гомеостаза, потому что именно так клетки взаимодействуют друг с другом на ранних стадиях развития, во время процессов регенерации и как они ощущают свое внеклеточное окружение. Если реснички не работают, многое может пойти не так».
В ходе исследования исследователи обнаружили варианты гена CEP76 у восьми неродственных индивидуумов, у которых наблюдался целый ряд симптомов, включая задержки в развитии нервной системы, проблемы со зрением и другие мультисистемные проблемы.
Используя клетки, полученные от пациентов, и модели рыбок Данио, Дэвис и ее коллеги наблюдали дефекты формирования ресничек, укороченные реснички и нарушение архитектуры переходной зоны — важных ворот для молекулярного трафика в ресничку и из нее. Эти дефекты были связаны с нарушением транспорта белка вдоль реснички.
Затем, используя протеомику для картирования сети взаимодействий CEP76, исследователи обнаружили известных партнеров CCP110 и CEP97, а также новых партнеров по взаимодействию ALMS1 (генетическую причину синдрома Альстрема) и LUZP1, новый ген-кандидат на цилиопатию.
«CEP76 ранее не ассоциировался с какими-либо заболеваниями человека», — сказал Камал Хан, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Дэвиса и первый автор исследования.
«Мы продемонстрировали как на клетках пациентов, так и на рыбках данио, что при отсутствии CEP76 формирование ресничек нарушается, а транспорт внутри ресничек нарушается».
По словам Дэвиса, улучшенное научное понимание генетических основ цилиопатий дает надежду семьям, страдающим этими редкими и часто изнуряющими заболеваниями.
«Понимая специфику работы каждого белка и идентифицируя другие белки с аналогичными функциями, мы можем лучше интерпретировать механизмы заболевания и прогнозировать, у каких людей могут быть связанные генетические причины», — сказал Дэвис, который также является научным сотрудником Энн Мари и Фрэнсиса Клокков, доктором медицинских наук, в Детской больнице Энн и Роберта Х. Лурье в Чикаго.
«Тогда мы сможем начать думать о терапевтическом воздействии на сходные гены и белки, которые выполняют сходную работу».
Основываясь на этих результатах, Дэвис сказала, что она и ее лаборатория планируют изучить, почему одни и те же генетические варианты могут проявляться по-разному у каждого ребенка, и определить потенциальные цели лечения.
«Вот уже два десятилетия меня привлекает в цилиопатиях то, что отличает людей, страдающих этим заболеванием, друг от друга? Почему их заболевания протекают по-разному? Почему родители могут смотреть на двух своих детей, страдающих одной и той же генетической причиной, и видеть, что они совершенно разные? Мы можем решить эту проблему с генетической точки зрения, изучив другие вариации в геноме, которые могут влиять на эти различия», — сказал Дэвис.
Дополнительная информация: Kamal Khan и соавт., Нарушение функции CEP76 на границе центросома-ресничка способствует возникновению целого спектра цилиопатий, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adw3717
Информация о журнале: Достижения науки