Фотография поперечного сечения, выполненная с помощью микроскопа на мышиной модели, демонстрирует генетически модифицированную среду, где в обонятельных нейронах экспрессируется зеленый флуоресцентный белок; небольшая часть умирающих нейронов при этом отмечена красным цветом. Кредит: Лаборатория Датта.
Восприятие окружающего мира во многом определяется запахом — он не только сигнализирует о потенциальной опасности, но и неразрывно связан с формированием вкусовых ощущений, а также тесно переплетается с механизмами памяти и чувством безопасности. Несмотря на всю значимость обоняния, его биологические основы долгое время оставались загадкой для ученых, которые безуспешно пытались постичь принципы работы этой сенсорной системы на клеточном уровне.
«Обоняние чрезвычайно таинственно», — подчеркивает Сандип (Роберт) Датта, профессор нейробиологии Института Блаватника Гарвардской медицинской школы. В сравнении со зрением, слухом и осязанием фундаментальная биология обоняния изучена значительно слабее, что делает его одним из наименее понятных чувств.
В ходе нового эксперимента, проведенного на мышах, Датта совместно с коллегами сумел создать первую детализированную карту, раскрывающую, каким образом в полости носа распределены более тысячи различных типов обонятельных рецепторов. Полученные данные опровергают устоявшиеся представления: нейроны, несущие эти рецепторы, располагаются отнюдь не хаотично — напротив, их организация строго упорядочена. Они формируют горизонтальные полосы, или тяжи, простирающиеся от верхней части носа к нижней, причем группировка происходит по типам рецепторов.
«Наши открытия вносят порядок в систему, которая прежде считалась лишенной какой-либо структуры, что кардинально меняет концептуальное понимание того, как работает обоняние», — заявил Датта, являющийся старшим автором исследования.
Долгий поиск карты запахов
Исследователи также установили, что обнаруженная карта коррелирует с картами обонятельной луковицы головного мозга. Эта взаимосвязь открывает новые горизонты в понимании того, каким образом информация о запахах передается по нервным цепям от носа к мозгу. Результаты работы были опубликованы 28 апреля в авторитетном научном журнале Ячейка.
На протяжении долгого времени ученые хорошо понимали, как устроены сенсорные рецепторы в глазах, ушах и коже, а также как эти структурные принципы соотносятся с работой мозга. Обоняние же оставалось исключением из этого правила. «Обоняние было математическим исключением; такое ощущение, что долгое время не было карт», — пояснил Датта.
Одной из причин такой неосведомленности является колоссальная сложность системы. У мышей насчитывается около 20 миллионов обонятельных нейронов, каждый из которых экспрессирует лишь один из более чем тысячи типов рецепторов. Для сравнения: цветовое зрение человека базируется всего на трех основных типах рецепторов. Каждый рецептор запаха способен обнаруживать определенный набор молекул, что и создает ту сложную картину, которую ученым наконец удалось систематизировать.
ха, что делает систему гораздо более сложной.
Исследователи начали выявлять обонятельные рецепторы в 1991 году. Для следующих направлений они искали закономерности в том, как устроены эти рецепторы. Более ранние исследования показали, что рецепторы созданы только в нескольких зонах большой площади, что привело к идее, что их расположение в основном случайно.
Когда стали доступны новые генетические инструменты, команда Датти вернулась к этому вопросу, применив более мощные методы.
Скрытая закономерность обнаружения в миллионах нейронов
Команда проанализировала около 5,5 миллионов нейронов более 300 мышей. Они распределяют секвенирование отдельных клеток, которые определяют, какие рецепторы экспрессируют каждый нейрон, с пространственной транскриптомикой, которая точно определяет, где расположены эти нейроны.
«Возможно, это самая секвенированная нервная ткань за всю историю, но нам нужны были такие масштабные данные, чтобы понять систему», — сказал он. — сказал Датта.
Эти результаты выявили четкую и последовательную закономерность. Нейроны определяют плотно организованные, перекрывающиеся горизонтальные полосы в зависимости от рецептора, которого они несут. Такое расположение было почти одинаковым у всех исследуемых животных, и оно было близко к тому, как информация о запахах отображалась в мозгу.
Как использовать карту запахов
Исследователи также исследовали, как эта точная структура. Они определили ретиноевую кислоту, молекулу, которая регулирует активность генов, как ключевой фактор.
Градиент ретиноевой кислоты в носу, по-видимому, направляет нейроны, помогая каждому из них активировать рецепторы запаха в зависимости от его положений. Когда исследователи изменили уровни этой молекулы, каждая карта рецепторов сместилась вверх или вниз.
«Мы показываем, что развитие может достичь такого подвига, организовав тысячи различных обонятельных рецепторов в невероятно точную карту, единообразную для всех животных», — сказал он. — сказал Датта.
Отдельное исследование, проведенное в лаборатории Кэтрин Дюлак, профессора Университета Ксандера на кафедре молекулярной и клеточной биологии Гарвардского университета и опубликованное в том же выпуске Cell, дало последовательные результаты.
Что это значит для лечения потерь обоняния
Это открытие может иметь не только развитие фундаментальной науки, но и практическое значение. В настоящее время существует мало эффективных методов лечения потерь обоняния, хотя они могут касаться безопасности, питания и психического здоровья.
«Мы не можем исправить запах, не понимая, как он работает на базовом уровне», — сказал он. — сказал Датта.
Сейчас команда работает над тем, чтобы понять, почему полосы рецепторов в промышленном порядке и существуют ли такие же организации у людей. Эти знания могут стать новыми подходами, включая терапию стволовыми клетками или интерфейсами «мозг-компьютер», направленными на восстановление обоняния.
«Запах оказывает действительно глубокое и всеобъемлющее воздействие на здоровье человека, поэтому его восстановление необходимо не только для удовольствия и безопасности, но и для психологического воздействия», — говорит он. — сказал Датта. «Без понимания этой карты мы обречены на неудачи в разработке новых методов лечения».
Авторство, разработка, раскрытие информации
Среди других авторов статьи — Дэвид Брэнн, Тацуя Цукахара, Сайрус Тау, Деннис Каллур, Райлин Любаш, Лакшания Каннан, Нелл Климперт, Михали Колло, Мартин Эскамилла-Дель-Ареналь, Богдан Бинту, Андреас Шефер, Александр Флейшманн и Томас Бозза.
Финансирование исследований было предоставлено Национальными институтами здравоохранения (гранты R01DC021669, R01DC021422, R01DC021965 и F31DC019017), коллективом Яном Таном в Гарварде и стипендиями для аспирантов различного научного фонда.