Как сообщает наш новостной портал, международная группа учёных разработала новый класс светоактивируемых низкомолекулярных соединений, которые восстанавливают светочувствительность у животных с модельной слепотой. Это достижение позволяет предположить, что в будущем терапия дегенеративных заболеваний сетчатки может стать значительно проще и доступнее.
Кредит: Shutterstock
Дегенерация фоторецепторов лежит в основе ряда тяжёлых офтальмологических патологий, включая возрастную макулярную дегенерацию (ВМД) и пигментный ретинит (РП). Этими заболеваниями страдают примерно 200 миллионов жителей планеты, и они входят в число главных причин инвалидности по зрению. Помимо утраты независимости и снижения качества жизни, подобные расстройства наносят мировой экономике ущерб, оцениваемый более чем в 400 миллиардов долларов США ежегодно — за счёт расходов на медицинскую помощь и падения производительности труда.
При дегенеративных процессах светочувствительные клетки сетчатки — фоторецепторы — постепенно разрушаются и погибают. Тем не менее значительная часть нервных цепей, передающих зрительную информацию, нередко остаётся сохранной и работоспособной. Ключевая проблема в том, что без фоторецепторов эти выжившие нейроны не получают световых сигналов, необходимых для отправки визуальных данных в мозг.
Сохранные нейронные сети стали главной мишенью для исследователей, пытающихся вернуть сетчатке чувствительность к свету. Современные подходы включают генную терапию, применимую лишь к небольшой доле пациентов с конкретными мутациями, и электронные протезы, которые инвазивны, дороги и требуют длительного привыкания. Такие методы, как оптогенетика и светочувствительные препараты, уже дошли до клинических испытаний; при этом препараты демонстрируют хороший профиль безопасности, однако достичь стабильного и качественного зрения на уровне обычной активности всё ещё сложно.
Светоактивируемые капли вернули светочувствительность слепым животным
Светоактивируемые препараты: новый подход. Научный консорциум, возглавляемый Институтом биоинженерии Каталонии (IBEC), разработал новый класс фотопереключаемых низкомолекулярных препаратов, предназначенных для сохранения важных зрительных функций на животных моделях слепоты. Подробности опубликованы в журнале Американского химического общества (JACS).
Эти соединения берут на себя часть работы, которую в норме выполняют фоторецепторы. Их можно вводить инъекциями в глаз — аналогично другим офтальмологическим средствам — либо закапывать в виде глазных капель. Ни один из этих путей не требует генной модификации или имплантации какого-либо устройства. Помимо этого, молекулы обладают многообещающим профилем безопасности, что делает их перспективными кандидатами для последующих терапевтических стратегий по восстановлению зрения.
«Эти молекулы не излечивают слепоту, потому что не устраняют причину дегенерации фоторецепторов. Но они очень эффективно возвращают зрение, и делают это с помощью простого и гарантированно комфортного для пациентов метода», — отмечает Пау Горостиза, профессор-исследователь ICREA в IBEC, руководитель группы нанозондов и наносвитчей, член CIBER-BBN и соруководитель исследования.
Розальба Сортино, бывшая аспирантка Университета Барселоны, ныне научный сотрудник группы Горостизы в IBEC и соавтор работы, добавляет: «Мы хотели восстановить зрение через молекулярный механизм, максимально приближённый к работе здоровой сетчатки. Вместо того чтобы подавлять обработку сигналов, мы старались активировать её прямо на том уровне, где находятся утраченные фоторецепторы».
Полученные результаты — итог более чем 10-летнего цикла исследований. В проекте принимала участие группа под руководством Педро де ла Вильи из Университета Алькалы (UAH), а также специалисты Института помощи каталонцам (IQAC-CSIC), Университета Барселоны (UB), Института исследований в области здравоохранения Рамона и Кахаля (IRYCIS), Автономного университета Барселоны (UAB) и Fundació Eduard Soler.
Восстановление зрительных функций у слепых животных. В основе подхода лежит фотофармакологический метод, который позволяет обратимо управлять активностью лекарств с помощью света. Исследователи модифицируют химические соединения, добавляя светочувствительный молекулярный переключатель.
ереключателя света меняет активность препарата.
Благодаря этому эффекту команда создала семейство соединений, известное как prosthe6. Эти молекулы воздействуют на ON-биполярные нейроны и регулируют саккадические движения глаз (оптокинетический рефлекс) у ослепленных личинок рыбок данио — модель, обычно используемая для исследования острого зрения.
Исследователи также обнаружили, что лечение может восстановить врожденное явление избегания света у мышей на моделях возрастной макулярной дегенерации и пигментного ретинита.
Здоровые мыши реактивно приближаются к более темной среде и исбегают ярко освещенных мест. Такое поведение полностью зависит от функционирования зрительной системы. Слепые методы делают это предпочтение, потому что не может быть различий между светом и темнотой.
Однако после получения протеза6 слепые мыши снова спонтанно стали отдавать предпочтение темным областям. Такое поведение указывалось на то, что они способны находить свет и использовать визуальную информацию для управления своими действиями. Никакой подготовки не потребовалось.
Эффект также возникал при освещенности фонарей, аналогичных тем, которые наблюдались в помещении или на улице в пасмурный день. Это говорит о том, что лечение достаточно сильно преподавало функциональное восприятие света, чтобы обеспечить естественное, визуально управляемое поведение.
Два соединения, prosthe6-12 и prosthe6-15, дали особенно многообещающие результаты. Восстановление зрительного поведения наблюдалось после инъекций в глаза, а также после местного применения в глаза глазных капель.
Замена функции утренних фоторецепторов
Prosthe6 возглавляет биполярные клетки ON, нейроны сети, которые обычно получают информацию от фоторецепторов, клеток, ответственных за восприятие света.
«В здоровом зрении биполярные клетки играют ключевую роль в передаче информации о соединении света по всей части зрительной цепи. При дегенеративных заболеваниях глаз, хотя фоторецепторы утрачиваются, большая часть участников в их основе схемы остается неповрежденной, но неактивной. Это открывает большие терапевтические возможности», — сказал он. мысль де ла Вилья, соруководитель исследований.
Соединения белков (mGlu6) в этой сохранившейся схеме. Таким образом, протез6 может эффективно заменить некоторые функции, обычно выполняющие отсутствующие фоторецепторы.
Когда свет достигает глаз, молекулы меняют форму. Это изменение запускает передачу сигналов внутри сетки, что напоминает нормальный зрительный процесс. Исследователи назвали эти соединения «молекулярными протезами». потому что они позволяют сетчатке снова реагировать на свет без имплантации оборудования или генетической модификации.
Еще одной важной особенностью является их способность функционировать при обычном освещении. В отличие от некоторых оптогенетических подходов, они не требуют устройств, усиливающих или передающих специальный свет. Небольшие молекулы, водорастворимые и реагируют на обычный видимый или белый свет, включая обычное освещение в помещении и дневной свет, без необходимости использования необычно интенсивных или специальных источников света.
На пути к возможным методам лечения человека
Результаты были получены вскоре после публикации первого в истории клинического исследования фотофармакологического препарата для восстановления зрения (действующего на несвязанный белок). Эта веха предполагает, что фотофармакология начинает переход от экспериментальных исследований к надежному клиническому использованию.
Технология защиты6 защищена патентом, и в настоящее время исследователи изучают ее безопасность и состав, чтобы продлить срок сохранения зрительных функций.
Команда также работает с Eyelumina, дочерней компанией, которая собирается привлекать инвестиции для поддержки трансляционных разработок и положительных результатов.
«Превращение этого в терапии — долгий и запущенный процесс», — сказал он. — говорит Горостиза. «Но результаты показывают, что существует реальная возможность обеспечения высокого качества зрения с помощью лекарств, неинвазивно, обратимо и с помощью механизмов, которые не зависят от конкретного заболевания сетчатки или генетических мутаций и охватывают большинство пациентов».
Если этот подход в конечном итоге окажется успешным среди людей, он может стать широко доступной и доступной альтернативой нынешним технологиям восстановления зрения. Это может быть особенно важно для людей с прогрессирующей дегенерацией швей, у которых в настоящее время нет эффективных вариантов лечения.
Проект получил раннее финансирование от фонда пациентов Fundaluce (2016 г.), CaixaHealth (Drug4sight, 100010434), правительства Каталонии (программы Innovadors, Producte и Peris) и CIBER-BBN (валоризация). программа).
Работа также стала частью докторской диссертации Розальбы Сортино. Университет Барселоны наградил ее Чрезвычайной докторской премией на 2023-24 учебный год за диссертацию, которую она защитила на факультете фармации и пищевых наук.