Международная исследовательская группа под руководством Мэгги Вонг из Института психолингвистики Макса Планка (MPI) обнаружила, что миссенс—варианты SETBP1 за пределами канонической области дегрона могут нарушать связывание ДНК, регуляцию транскрипции и дифференцировку нейронов, что приводит к явному, клинически гетерогенному расстройству развития нервной системы.
Ранее мутации SETBP1 были связаны с двумя известными нарушениями: синдромом Шинцеля–Гидиона (SGS), вызванным миссенс-вариантами в области дегрона, приводящими к токсическому усилению функции, и гаплонедостаточностью SETBP1, обычно вызываемой усекающими мутациями или делециями.
Однако миссенс-варианты, не относящиеся к дегрону, были плохо изучены и часто обозначались как «варианты с неопределенной значимостью».
Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
Крупнейшая когорта на сегодняшний день
Для исследования Вонга было изучено 18 человек с недегронными вариантами SETBP1 — самая многочисленная на сегодняшний день группа таких людей. Клинические, генетические и клеточные данные выявили отчетливое расстройство с широким спектром когнитивных, речевых и двигательных нарушений.
Функциональные эксперименты показали, что многие из этих вариантов нарушают:
- Стабильность белка (часто повышая уровень SETBP1 за счет различных путей деградации)
- ДНК-связывающую и транскрипционную активацию
- Морфологию и дифференцировку нейронов
Примечательно, что вариант p.(Thr962del), представляющий собой делецию одной аминокислоты, привел к почти полной потере функции во всех тестируемых анализах. Транскриптомный анализ подтвердил уникальные паттерны экспрессии, которые частично совпадают с SGS и гаплонедостаточностью, но также демонстрируют различные регуляторные эффекты.
Изменение понимания
Это исследование меняет понимание состояний, связанных с SETBP1, как механистического континуума, добавляя третью категорию помимо классического SGS и гаплонедостаточности. Для клинической генетики это улучшает интерпретацию неопределенных вариантов SETBP1 и подчеркивает важность функциональных последующих исследований.
Полученные результаты также подчеркивают важнейшую роль междисциплинарного сотрудничества, объединяющего геномику, транскриптомику и клеточную биологию, чтобы раскрыть, как тонкие генетические изменения влияют на сложные результаты развития нервной системы.
Дополнительная информация: Maggie M. K. Wong и соавт., Варианты SETBP1, не входящие в degron, нарушают ДНК-связывающую способность, способность к транскрипции и дифференцировке нейронов, вызывая гетерогенное расстройство развития нервной системы, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-64074-x
Информация о журнале: Nature Communications