Транслокации — это хромосомные ошибки «вырезания и вставки», которые приводят ко многим лимфомам, разновидности рака крови и шестой по распространенности форме рака в целом. Это включает в себя лимфому из клеток мантии, редкий, но агрессивный подтип, который ежегодно диагностируется примерно у одного из каждых 100 000 человек.
Известно, что транслокации вызывают рак, изменяя активность генов вблизи точек разрыва, где хромосомы соединяются. Например, транслокация может случайно разделить ген пополам, подавив его активность, или создать новые гибридные белки, которые способствуют развитию рака.
Исследование, опубликованное в журнале Nucleic Acids Research, показывает новый способ, которым транслокации способствуют развитию рака. Транслокация, наиболее типичная для лимфомы из мантийных клеток, переносит мощный регуляторный элемент в новую область генома человека, где его новое положение позволяет ему повышать активность не только одного, но и 50 генов одновременно.
Открытие этого механизма перестройки генома показывает, что традиционное внимание к нескольким генам в хромосомных точках разрыва является слишком узким. Исследование также значительно расширяет список потенциальных мишеней для лечения лимфомы из клеток мантии, от которой не существует известного лекарства.
«Мы не ожидали увидеть, что одна-единственная транслокация повысит экспрессию почти 7% всех генов на одной хромосоме. Последствия нарушения намного больше, чем ожидалось, а также выявляют новые гены, вызывающие рак, каждый из которых представляет собой новую потенциальную терапевтическую мишень», — говорит доктор Рене Бикман, автор-корреспондент исследования и научный сотрудник Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне.
При лимфоме из мантийных клеток фрагмент 14-й хромосомы меняется местами с фрагментом 11-й хромосомы. Элемент регуляции гена, называемый усилителем IGH, который обычно повышает активность выработки антител здоровыми В-клетками, находится рядом с геном CCND1, который помогает клеткам делиться. Энхансер воздействует на CCND1 так, как если бы это был ген, кодирующий антитела, повышая его активность и способствуя развитию заболевания.
Предыдущие исследования показали, что одного повышения экспрессии CCND1 недостаточно для запуска процесса формирования лимфомы из мантийных клеток. Чтобы понять, почему, ученые сначала создали транслокации в клетках в лабораторных условиях. Они использовали CRISPR для точной репликации хромосомного разрыва, наблюдаемого у пациентов.
«Мы создали систему для генерации транслокаций в здоровых В-клетках. Поскольку это сконструированные клетки, мы можем проводить эксперименты с тканями пациентов, которые технически или этически невыполнимы, что делает их действительно полезной моделью раннего развития заболевания», — объясняет доктор Розер Заурин, соавтор исследования.
Эксперименты показали, что более пятидесяти генов по всей хромосоме 11 стали намного активнее после того, как произошла транслокация. Транслокация повлияла на активность генов в 50 миллионах пар оснований, что значительно больше, чем считалось ранее.
То, как ДНК сворачивается внутри модифицированных клеток, показало, почему транслокация затрагивает так много генов одновременно.
«ДНК петляет внутри клеток. Это то, что сближает два сегмента ДНК, которые находятся далеко друг от друга в двумерном пространстве, в трехмерном пространстве. Транслокация вовлекает мощный IGH-энхансер в уже существующую цепочку, предоставляя ему привилегированное положение для контроля, позволяя ему оказывать широкое влияние на десятки генов одновременно», — объясняет доктор Анна Онцинс, первый автор исследования.
Интересно, что большинство генов, на которые воздействовал энхансер, изначально не молчали. Энхансер IGH просто увеличивает их активность. Этот биологический нюанс может объяснить, почему одна и та же транслокация может иметь разные последствия для разных типов клеток или стадий развития. Активируются только те гены, которые уже были активны.
Полученные результаты могут привести к разработке новых стратегий раннего выявления лимфом из мантийных клеток. «Поскольку энхансер в основном активирует гены, которые уже были активны в самой первой В-клетке, получившей swap, эпигенетическое профилирование клеток группы риска может выявить опасные комбинации до того, как появится лимфома из мантийных клеток», — объясняет доктор Бикман.
В дальнейшем авторы исследования планируют изучить, как именно недавно идентифицированные гены способствуют возникновению и прогрессированию лимфомы.
Понимание и, в конечном счете, устранение последствий хромосомной транслокации может привести к более широкому и долгосрочному лечению лимфомы из клеток мантии и других видов рака, вызванных заменой хромосом.
Дополнительная информация: Анна Онцинс и соавт., Транслокации могут вызывать изменения экспрессии множества генов в регулонах, охватывающих целые ветви хромосом, Исследование нуклеиновых кислот (2025). DOI: 10.1093/nar/gkaf677
Информация о журнале: Исследование нуклеиновых кислот