Содержание
Имплантация ткани обратно в организм могла бы дать этим пациентам шанс завести биологических детей
Усилия по спасению репродуктивной ткани у детей, получавших лечение от рака, направлены на улучшение качества их жизни за счет сохранения фертильности.
Иллюстрация Маноцки
Утром в ноябре 2023 года, когда проводилась трансплантация стволовых клеток Джейвен Хсу, атмосфера в больнице была напряженной. Врачи никогда раньше не пробовали то, что они собирались сделать с таким человеком, как Сюй.
По его словам, в зале царил настоящий ажиотаж, чувство предвкушения смешивалось с надеждой. Эта процедура не была похожа на операции, которые Сюй перенес в прошлом, примерно 15-20 раз с тех пор, как в возрасте 11 лет у него обнаружили рак костей. Эти операции часто были масштабными и пугающими, и заканчивались тем, что он просыпался от боли.
Но этим утром в женской больнице UPMC Magee в Питтсбурге “никто не испугался”, — говорит Хсу. ”Это было просто волнение».
В 2011 году врачи вырезали кусочек ткани из яичек Хсу, которые находились в препубертатном состоянии. Они охладили суспензию его клеток и поместили их в жидкий азот, этот процесс называется криоконсервацией тканей яичек. Целью было сохранить фертильность Сюя.
В детстве Джейвену Су заморозили клетки яичек, чтобы попытаться сохранить фертильность после лечения рака. Сейчас врачи имплантировали эти клетки обратно в его организм.Джейвенсу Су
В то время он только начал интенсивный курс химиотерапии для лечения опухоли, растущей в его бедренной кости. Хотя химиотерапия могла спасти ему жизнь, токсичное лечение, скорее всего, повредило бы его сперматозоидные клетки, если бы врачи не смогли их сохранить.
Замораживание спермы — стандартный способ сохранить мужскую фертильность — невозможно для мальчиков, которые еще не достигли половой зрелости. Но замораживание тканей яичек может предложить обходной путь. Однажды, когда Сюй подрос, врачи смогли пересадить его клетки в организм, что дало ему возможность забеременеть.
В 24 года Сюй был готов. Врачи ввели ему анестезию, ввели его подростковые клетки в одно из яичек и разбудили его примерно через 20 минут. “Это было абсолютно безболезненно”, — говорит Сюй. Перед обедом он возвращался домой на машине.
Сюй — первый в мире человек, переживший рак в детском возрасте, которому вернули тестикулярные клетки в яички, сообщили в марте репродуктолог Кайл Орвиг и его команда в препринте, опубликованном по адресу medRxiv.org. Хотя могут пройти годы, прежде чем врачи узнают, сработала ли процедура, подобные усилия направлены на улучшение качества жизни молодых онкологических больных. В разработке находятся даже проекты, направленные на оказание помощи людям, перенесшим более распространенные виды рака, такие как лейкемия.
Недостаточно просто лечить пациентов от рака, говорит Тайлер Кеттерл, онколог из детской больницы Сиэтла. Он хочет, чтобы его пациенты прожили долгую, здоровую и полноценную жизнь. Это означает, что они должны смотреть в будущее, на десятилетия, которые у них впереди, и на семьи, которые они, возможно, когда-нибудь создадут. “Мы не хотим, чтобы вы просто выживали”, — говорит он пациентам. “Мы хотим, чтобы вы процветали».
По словам Орвига из медицинской школы Питтсбургского университета, подобные операции по пересадке яичек, вероятно, будут проводиться все чаще. Во всем мире более 3000 мальчикам в возрасте до 18 лет заморозили ткани яичек. Большинству из них еще не удалось восстановить свои ткани. Но “сейчас самое подходящее время для того, чтобы это начало происходить”, — говорит Орвиг.
Вероника Гомес-Лобо, акушер-гинеколог из Национального института детского здоровья и развития человека в Бетесде, штат Мэриленд, говорит, что в ближайшие 10 лет может увеличиться приток женщин, у которых в раннем возрасте были заморожены ткани яичников. “В ближайшие 10 лет мы увидим цунами из эти пациенты начинают возвращаться за своими тканями”.
Взгляд за пределы выживания
Не так давно диагноз «рак у детей» часто означал смертный приговор. С 1975 по 1979 год от этого заболевания умерли почти 5 из 100 000 детей. С тех пор это число сократилось более чем вдвое. С 2010 по 2019 год рак был причиной смерти примерно 2 детей на 100 000, сообщили исследователи в этом году. Это во многом благодаря усовершенствованиям в лечении.
По данным Американского онкологического общества, сегодня у ребенка, у которого диагностирован рак, есть 85-процентный шанс прожить пять и более лет. Врачи и ученые сейчас больше думают о том, что будет с этими детьми дальше. И таких детей очень много. По оценкам ученых, только в Соединенных Штатах к 2040 году число детей, перенесших рак, может достичь почти 600 000 человек. Такие методы лечения, как химиотерапия и облучение, возможно, спасли им жизнь, но они также могут нанести длительный вред организму.
Например, люди, перенесшие рак в детстве, стареют быстрее. Как правило, у них возникают возрастные заболевания, такие как сердечные приступы и инсульты, почти на 20 лет раньше, чем у населения в целом, сообщили ученые в марте в журнале JAMA Oncology. А ученым давно известно, что высокотоксичные методы лечения рака могут уничтожать яйцеклетки и клетки, из которых вырабатываются сперматозоиды. Для девочек недостаток здоровых яйцеклеток означает не только бесплодие, но и необходимость применения заместительной гормональной терапии, чтобы начать половое созревание, как у их сверстниц.
Когда пациент сталкивается с порой тяжелыми последствиями лечения детского рака, осознание того, что однажды у него могут быть биологические дети, может стать для него спасательным кругом.
Это “играет важную роль в борьбе с бесплодием”, — сказал Кеттерл в ноябре на встрече Консорциума по борьбе с бесплодием 2024 года в Детройте. “Мы слышим это снова и снова”.
Надежда для пациенток
Чарли Стенсон удалили один из яичников, когда ей было всего 3 года.
В 2023 году хирург извлек орган из ее тела через небольшой разрез в брюшной полости. Позже ученые сняли наружный слой яичника, как кожицу винограда, нарезали его полосками, а затем подвергли глубокой заморозке. Этот процесс называется криоконсервацией ткани яичника, и до 2019 года он считался экспериментальным методом лечения.
Чарли Стенсон, которую показывают с родителями, удалили яичник и заморозили его, когда ей было 3 года.Эмили Стенсон
Для таких маленьких пациенток, как Чарли, у которых рак распространился от копчика к печени, выбор в пользу замораживания репродуктивной ткани может оказаться непростым. “Это было непростое решение, потому что вы удаляете часть тела своего ребенка”, — говорит мать Чарли, Эмили Стенсон. Но “мы знали, что это даст ей наилучшие шансы создать семью в будущем”. Всего несколько лет назад у Чарли, возможно, не было такой возможности.
В 2006 году биолог-репродуктолог Тереза Вудрафф ввела термин «онкофертильность» для описания области, которая объединяет лечение рака и охрану репродуктивного здоровья. В конце 90-х она наблюдала за молодым мужчиной, больным раком, который направлялся в банк спермы перед началом лечения. Она спросила команду своего онкологического центра, как они сохраняют фертильность у пациенток. Им просто нужно сосредоточиться на выживании, сказали ей в команде.
Вудрафф из Мичиганского государственного университета в Ист-Лансинге называет это “моментом озарения”. Как специалист по репродуктологии, она говорит: “Я знала, что это неправильно”.
С тех пор ученые по всему миру предпринимают шаги, чтобы помочь своим молодым пациенткам. На сегодняшний день, по оценкам экспертов, более 200 детей по всему миру родились у женщин, которые использовали замороженную ткань яичников. Но у подавляющего большинства из них ткани были заморожены в женском или подростковом возрасте, а не у таких юных девушек, как Чарли. Ученые не знают, будут ли ткани яичников, взятые у малышей и младенцев, иметь одинаковый успех. “Мы собираемся посмотреть, насколько хорошо это работает”, — говорит Гомес-Лобо.
Ситуация с маленькими мальчиками еще более неопределенная. Еще ни один ребенок не родился от отца, у которого была криоконсервирована ткань яичек. Но Сюй не теряет надежды.
“Несмотря на все, что я пережил, — говорит он, — я все еще могу иметь детей через несколько лет”.
Наблюдая и ожидая
Каждые шесть месяцев Хсу будет сдавать команде Орвига образец спермы и проходить ультразвуковое исследование, чтобы проверить, начала ли у него выработка сперматозоидов.
Клетки яичек, пересаженные в организм Сюй, содержали стволовые клетки, способные вырабатывать сперматозоиды. Но даже если они когда-нибудь добьются этого, ткани Сюй могут не вырабатывать достаточно сперматозоидов, чтобы они появились в его эякуляте. “Теоретически это возможно”, — говорит Орвиг, но это нереально. Вместо этого он считает, что клетки могут в конечном итоге образовать небольшие скопления сперматозоидов в яичках, которые врач позже сможет извлечь хирургическим путем.
На этом микроскопическом изображении ткани яичка Хсу зеленые точки представляют белок, содержащийся в стволовых клетках сперматозоидов, что позволяет предположить, что эти клетки обладают потенциалом для создания сперматозоидов.A.C. Zielen et al./medRxiv 2025
Это может занять некоторое время. “Спешить некуда”, — говорит Сюй. Но в глубине души его мучает то, что он первый человек, перенесший рак в детстве и прошедший эту процедуру. “Я надеюсь, это сработает”, — говорит он. “Я надеюсь, что у меня будет возможность создать семью”.
Сюй не одинок. Согласно опросу, проведенному в 2023 году среди более чем 1300 человек, перенесших рак в детстве, большинство мужчин, перенесших рак в детстве, хотят иметь детей. Однако, по сравнению с их братьями и сестрами, вероятность того, что это желание не осуществится, в пять раз выше. Трансплантация стволовых клеток, подобная той, что была проведена Хсу, может изменить это. И сейчас ученые тестируют трансплантацию целых фрагментов ткани яичек, а не только стволовых клеток.
В 2024 году, примерно через год после трансплантации Хсу, группа ученых в Бельгии провела первую трансплантацию замороженных фрагментов ткани яичек, спустя 16 лет после того, как мужчина прошел курс лечения от детского рака. Эти неповрежденные фрагменты ткани могут содержать больше стволовых клеток сперматозоидов, чем клеточные суспензии, что дает больше шансов на выработку сперматозоидов. Этот метод все еще считается экспериментальным. Но команда Орвига добилась успеха на обезьянах.
Совсем недавно Орвиг и его коллеги подарили миру новорожденного макаку по имени Тайгер. Отцу Тайгера удалили ткани яичек и заморозили их, как и тысячам людей, перенесших рак. Чтобы имитировать лечение рака, команда Орвига использовала химиотерапию и облучение, чтобы уничтожить клетки, вырабатывающие сперму у обезьяны. Позже они пересадили замороженную ткань обратно в тело обезьяны. По словам Орвига, ткань “хорошо развилась и произвела сперматозоиды”, которые команда использовала для экстракорпорального оплодотворения. Тайгер родилась у суррогатной матери в октябре 2024 года, о чем команда сообщила на заседании консорциума по онкофертильности.
Макака Тайгер родилась от отца, у которого ткани яичек были подвергнуты криоконсервации, а затем повторно имплантированы. Ученые использовали сперму из этой ткани для экстракорпорального оплодотворения.Orwig lab/Онкофертильность 2024
Однако, по его словам, еще многому предстоит научиться, и это повод для осторожности — например, убедиться, что врачи, пересаживающие замороженные ткани, случайно не занесут рак обратно в организм выжившего. Это “худшее, что мы могли сделать”, — говорит Орвиг.
Подавление или отлов нежелательных клеток
При раке костей, который выявлен на ранней стадии и локализован в одной области, как, например, при раке Hsu, риск проникновения раковых клеток в ткани яичек невелик. Врачи не слишком беспокоятся о том, что замороженные репродуктивные ткани переносят раковых «попутчиков».
Другие виды рака не столь устойчивы. Они могут распространяться по всему организму, перемещаясь с током крови. Лейкозные клетки, например, могут проникать во все виды тканей и органов, включая яичники и семенники.
Пересадка тканей от пациентов, перенесших лейкемию, может привести к повторному введению злокачественных клеток обратно в организм пациента. Один из возможных способов избежать этого — забор тканей только после того, как врачи больше не смогут обнаруживать лейкемию в крови, но до того, как репродуктивная ткань будет слишком сильно повреждена. Также могут помочь две экспериментальные стратегии. Исследователи могли бы уничтожить лейкозные клетки в замороженной ткани перед трансплантацией или поместить клетки внутрь желеобразной тюрьмы.
По словам исследователя репродукции Кристиани Аморим, в банке тканей Католического университета Лувена в Брюсселе около 11 процентов людей, которые хранили свои замороженные ткани, являются пациентами с лейкемией.
Эти пациенты замораживали свои ткани в надежде, что такие ученые, как Аморим и ее аспиранты, разработают план. “Что я могу сделать?” — спрашивали пациенты Аморим. “Вы нашли для меня решение?” Другие пациентки нашли ее в Интернете, делясь своими историями и прося о помощи. “Каждый раз, когда я получаю подобное электронное письмо, я говорю своим студентам: ”Нам нужно поторопиться!»
Аморим работает над способами удаления лейкозных клеток из тканей яичников. Один из подходов основан на использовании светочувствительных молекул для уничтожения рака. Ученые могли бы добавить эти молекулы в ткань яичников перед трансплантацией, а затем направить на них лазерное излучение, чтобы включить их. Затем молекулы вырабатывают химические вещества, называемые активными формами кислорода, которые, как правило, убивают раковые клетки, а не здоровые.
В лабораторных условиях в ткани яичников человека, зараженной лейкозными клетками, эта стратегия, называемая фотодинамической терапией, успешно уничтожила раковые клетки, сообщила команда Аморима в журнале Human Reproduction Open. в 2023 году. В настоящее время исследователи тестируют другие светочувствительные молекулы, в том числе активируемую светодиодным светом, сообщил Аморим на заседании консорциума по онкофертильности. Аморим надеется, что терапия будет доступна в течение десятилетия. Но сначала ученые должны доказать, что это не влияет на качество яйцеклеток или на потенциальное потомство, говорит она.
В Мичиганском университете в Энн-Арборе специалист по биоматериалам Ариэлла Шиканов пытается защитить пациентов от нежелательных раковых клеток, используя другой подход. Ее команда создала мягкую капсулу, которая окружает кусочки ткани яичника перед трансплантацией. По ее словам, это похоже на желе. Гормоны, питательные вещества и кислород могут проходить через нее, но клетки не могут проникнуть внутрь или выйти наружу.
Это может задержать любые потенциальные раковые клетки внутри желеобразного пузыря. Для тех, кто перенес лейкемию и хочет забеременеть, Шиканов предлагает поместить криоконсервированную ткань яичника в капсулу, пересадить ее в организм и затем дать ткани развиваться до созревания яйцеклеток. В этот момент врачи могли бы удалить капсулу, чтобы извлечь яйцеклетки для ЭКО.
Капсульный метод также может помочь молодым людям, перенесшим рак, достичь половой зрелости. Недавний эксперимент по трансплантации на мышах показал, что инкапсулированная ткань яичников человека функционирует как обычно, выделяя эстроген регулярными циклами, о чем команда Шиканова сообщила в статье, опубликованной в марте на сайте bioRxiv.org. По словам Шиканова, такая стратегия применения капсул может в один прекрасный день дать молодым женщинам возможность, помимо заместительной гормональной терапии, которая не имитирует изменение уровня гормонов в организме девочек с течением времени. Она планирует провести аналогичное исследование на обезьянах и готовится подать заявку в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США на проведение клинических испытаний.
Разработка подобных технологий и другие усилия по управлению репродуктивным здоровьем в условиях онкологических заболеваний еще не завершены. “Нам предстоит пройти еще много миль, прежде чем мы закончим”, — говорит Вудрафф. Одна из проблем: убедиться, что больные раком знают о доступных им вариантах лечения и могут себе их позволить.
Кто получит доступ?
Хотя врачи могут криоконсервировать сперматозоиды, яйцеклетки, эмбрионы, ткани яичников и яичек, эти возможности часто недоступны для людей, больных раком. Только около половины пациентов сообщили, что обсуждали варианты сохранения фертильности перед началом лечения, сообщили исследователи в сети JAMA, открытой в 2024 году.
Даже полностью информированные пациенты могут столкнуться с препятствиями при попытке получить доступ к лечению по сохранению фертильности. Стоимость лечения высока. Семья Чарли Стенсон платит более 400 долларов в год за хранение тканей ее яичников. Страховка этого не покрывает. Тридцать лет криоконсервации стоят более 12 000 долларов.
Сегодня только около 20 штатов требуют, чтобы страховые компании предоставляли какую-либо страховку для сохранения фертильности. И поскольку замораживание тканей яичек все еще считается экспериментальным, это “в значительной степени означает, что пациенты платят из своего кармана”, — говорит Орвиг.
Он считает, что это неприемлемо. Страховка покрывает многие другие виды лечения от побочных эффектов лечения рака, говорит Орвиг. Поскольку бесплодие также может быть побочным эффектом, почему бы нам не покрыть расходы на сохранение фертильности? — спрашивает он. “Нам нужно найти способ сделать это доступным для всех, кто в этом нуждается”, — говорит Орвиг.
Эмили Стенсон благодарна за возможность дать Чарли, которому сейчас 6 лет, шанс на зачатие в будущем. Ей, пережившей рак четвертой стадии, пришлось многое пережить. Чарли, которую Стенсон описывает как вдумчивую и веселую маленькую девочку, любящую танцевать, прошла курс высокодозной химиотерапии, более 15 операций и удаление злокачественного копчика.
Сюй также благодарен своей семье за то, что она смогла обеспечить ему лечение для сохранения фертильности. Хотя результаты трансплантации стволовых клеток остаются неизвестными, по его словам, это не мешает ему спать по ночам. “Если это сработает, это фантастика”, — говорит он. И даже если этого не произойдет, из этого все равно может получиться что-то хорошее. Команда Орвига может перенять опыт Hsu и усовершенствовать технологию. “Безусловно, очень здорово осознавать, что я помогаю прогрессу в этой области”, — говорит он.