Ученые обнаружили скрытый процесс старения в кишечнике, который может способствовать развитию рака толстой кишки, но они также нашли способы замедлить его развитие. Фото: Shutterstock
Кишечник человека заменяет свои клетки быстрее, чем любая другая ткань в организме. Каждые несколько дней специализированные стволовые клетки вырабатывают новые клетки, которые поддерживают здоровье слизистой оболочки кишечника. Однако со временем в этих стволовых клетках начинают накапливаться эпигенетические изменения. Это химические метки, прикрепленные к ДНК, которые работают как переключатели, контролируя, какие гены остаются активными, а какие отключаются.
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Aging, показывает, что эти изменения происходят по четкой схеме, а не случайным образом. Международную исследовательскую группу возглавлял проф. Франческо Нери из Туринского университета в Италии. Ученые выявили процесс, который они назвали ACCA (дрейф, связанный со старением и раком толстой кишки), — постепенный сдвиг эпигенетических маркеров, который усиливается с возрастом людей. «Мы наблюдаем эпигенетическую закономерность, которая с возрастом становится все более очевидной», — говорит профессор. Нери, бывший руководитель группы в Институте старения им. Лейбница — Институте Фрица Липмана в Йене.
Закономерности старения связаны с риском развития рака
Этот сдвиг в наибольшей степени затрагивает те гены, которые помогают поддерживать нормальный баланс тканей. Многие из них участвуют в обновлении слизистой оболочки кишечника с помощью сигнального пути Wnt. Когда эти гены изменяются, способность кишечника к самовосстановлению начинает ослабевать.
Исследователи обнаружили, что один и тот же паттерн смещения наблюдается не только в стареющей ткани кишечника, но и почти во всех образцах рака толстой кишки, которые они проанализировали. Это совпадение позволяет предположить, что стареющие стволовые клетки могут создавать условия, повышающие вероятность развития рака.
Это своеобразное «лоскутное одеяло» старения в кишечнике
Одним из поразительных открытий является то, что старение влияет на кишечник неравномерно. Кишечник состоит из крошечных структур, называемых криптами, каждая из которых образована из одной стволовой клетки. Если в этой стволовой клетке развиваются эпигенетические изменения, каждая клетка в крипте наследует их.
Доктор Анна Крепелова объясняет, как происходит этот процесс. «Со временем в ткани развивается все больше и больше областей с более старым эпигенетическим профилем. Благодаря естественному процессу деления крипт эти области постоянно увеличиваются и могут продолжать расти в течение многих лет».
В результате кишечник пожилых людей превращается в смесь более молодых и гораздо более старых отделов. Некоторые отделы остаются относительно здоровыми, в то время как в других чаще образуются поврежденные клетки, что увеличивает вероятность развития рака.
Потеря железа нарушает восстановление ДНК
Исследователи также выяснили, почему происходит такой эпигенетический сдвиг. С возрастом клетки кишечника поглощают меньше железа, но выделяют его больше. Это уменьшает количество железа (II), доступного в клеточном ядре. Железо (II) необходимо для правильного функционирования ферментов TET (ten-eleven транслокации), которые обычно помогают удалять избыточные метилирования ДНК.
Когда уровень железа падает, эти ферменты перестают эффективно работать. В результате избыточные метилирования ДНК остаются на месте, а не разрушаются.
«Когда в клетках недостаточно железа, в ДНК остаются дефектные метки. И клетки теряют способность удалять эти метки», — говорит доктор Анна Крепелова. Когда активность TET снижается, метилирование ДНК усиливается, ключевые гены отключаются и «замолкают». Эта цепная реакция еще больше ускоряет эпигенетический дрейф.
Воспаление ускоряет процесс старения
Возрастное воспаление в кишечнике усугубляет проблему. Команда ученых показала, что даже слабые воспалительные сигналы могут нарушить баланс железа внутри клеток и создать дополнительную нагрузку на метаболизм. В то же время, передача сигналов Wnt ослабевает, снижая способность стволовых клеток оставаться активными и здоровыми.
В совокупности дисбаланс железа, воспаление и снижение передачи сигналов Wnt ускоряют эпигенетический сдвиг. Из-за этого старение кишечника может начаться раньше и прогрессировать быстрее, чем полагали ученые ранее.
Можно ли замедлить старение кишечника?
Несмотря на сложность этих процессов, полученные результаты вселяют некоторую надежду. В лабораторных экспериментах с использованием органоидных культур, миниатюрных моделей кишечника, выращенных из стволовых клеток, исследователи смогли замедлить или частично обратить вспять эпигенетический дрейф. Они достигли этого, восстановив усвоение железа или непосредственно усилив передачу сигналов Wnt.
Оба подхода активировали ферменты TET и позволили клеткам снова начать очищать ДНК от избыточных метилирований. «Это означает, что эпигенетическое старение не обязательно должно быть фиксированным, конечным состоянием», — говорит доктор Анна Крепелова. «Впервые мы видим, что можно регулировать параметры старения, которые лежат глубоко в молекулярном ядре клетки».