Исследовательская группа под руководством профессора Хилмара Бадинга из Гейдельбергского университета в сотрудничестве с учеными из Шаньдунского университета совершила потенциально значимый прорыв в изучении болезни Альцгеймера. В ходе работы на мышиной модели заболевания был идентифицирован специфический молекулярный механизм, действующий как «спусковой крючок» для гибели нейронов. Этот механизм представляет собой токсичное взаимодействие между двумя белковыми структурами мозга — рецепторами NMDA и ионными каналами TRPM4.
Обнаружение данного патологического процесса открывает новые перспективы для терапевтического вмешательства. Блокирование выявленного взаимодействия может стать основой для разработки принципиально новых лекарственных препаратов, направленных не только на симптомы, но и на ключевой механизм прогрессирования нейродегенерации при болезни Альцгеймера. Это дает надежду на создание более эффективных методов лечения, способных замедлить или остановить развитие заболевания.
Идентификация токсичного взаимодействия между рецепторами NMDA и каналами TRPM4 как ключевого механизма гибели нейронов при болезни Альцгеймера открывает путь для разработки таргетных терапевтических стратегий, направленных на блокирование этого процесса и потенциальное замедление прогрессирования заболевания.
Команда под руководством нейробиолога профессора доктора Хилмара Бадинга из Гейдельбергского университета идентифицировала ключевой молекулярный процесс, способствующий прогрессированию болезни Альцгеймера. В сотрудничестве с исследователями из Шаньдунского университета (Китай) ученые использовали мышиную модель болезни Альцгеймера, чтобы продемонстрировать, что вредное взаимодействие между определенными белками приводит к гибели клеток мозга и последующему снижению когнитивных функций. Полученные результаты указывают на новые возможности для разработки более эффективных методов лечения.
Во вредном соединении участвуют два ранее изученных компонента: рецепторы NMDA и ионный канал TRPM4. NMDA-рецепторы играют решающую роль в общении между нервными клетками и расположены на поверхностных клетках, как в синапсах, так и в других областях этих связей. Они активируются глутаматом, ключевым нейромедиатором.
Когда NMDA-рецепторы функционируют внутри синапсов, они способствуют выживанию нейронов и способствуют поддержанию когнитивных функций. Однако когда TRPM4 взаимодействует с NMDA-рецепторами по отношению к синапсам, он вредным образом меняет их поведение. Вместе с тем они учитывают то, что исследователи называют «комплексом смерти». «Это может повредить и убить нервные клетки», — сказал Хилмар Бадинг, директор Института нейробиологии Междисциплинарного центра нейронаук Гейдельбергского университета (ИЗН).
экспериментальный препарат
Исследование показало, что этот нейротоксический комплекс NMDAR/TRPM4 проявляется на гораздо более высоких уровнях у мышей с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровьем. Чтобы воздействовать на этот механизм, исследователи использовали соединение под названием FP802, «ингибитор интерфейса TwinF». ранее разработанный профессор Бадинга.
В экспериментах на мышах FP802 успешно нарушил взаимодействие между TRPM4 и NMDA-рецепторами. Молекула связывается с «TwinF»; интерфейс, где соединяются два белка, предотвращая их взаимодействие и эффективно разрушая токсический комплекс.
Замедление прогрессирования заболевания и сохранения памяти
«У мышей с болезнью Альцгеймера, получивших эту молекулу, прогрессирование заболевания замедлялось», — сказал он. – Президент-д-р Цзин Янь, ранее работавший в кафедре профессора Бадинга, а теперь работающий в FundaMental Pharma. У ухоженных животных наблюдалось гораздо меньше типичных клеточных повреждений, связанных с болезнью Альцгеймера. Это уменьшение потерь синапсов и меньшее структурное и функциональное повреждение митохондрий, электростанций клетки.
Важное замечание: способности к обучению и память остались практически нетронутыми. Исследователи также наблюдали снижение накопления бета-амилоида в мозге, что является признаком болезни Альцгеймера.
Новая стратегия лечения без амилоида
Профессор Бадинг утверждает, что этот подход отличается от традиционных методов лечения болезни Альцгеймера. «Вместо того, чтобы нацеливаться на образование или удаление амилоида из головного мозга, мы блокируем нижестоящий клеточный механизм, комплекс NMDAR/TRPM4, который может сохранять гибкие нервные клетки и – в рамках цепочек обратной связи, способствующей заболеванию – приводит к образованию отложений амилоида», – говорит он. он брат.
Более ранние исследования группы явления, что FP802 также оказывает нейропротекторное действие на модели бокового амиотрофического склероза (БАС), другого нейродегенеративного заболевания, включающего то же взаимодействие белков.
Будущий потенциал и последующие шаги
Исследователи полагают, что этот ингибитор может возглавить широкомасштабную замедление или остановку нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и БАС. Однако профессор Бадинг предупреждает, что клиническое применение еще далеко в будущем. «Предыдущие результаты весьма многообещающи в доклиническом десятилетии, но для возможного применения людей необходимы комплексные фармакологические разработки, токсикологические эксперименты и полезные исследования», — сказал он. он говорит.
В настоящее время в правительстве с FundaMental Pharma предпринимаются усилия по дальнейшему изменению FP802 для надежного терапевтического использования.
Финансирование и публикация
Исследование получило поддержку Немецкого исследовательского фонда, Европейского исследовательского совета, бывшего Федерального министерства образования и исследований, основания фонда науки Китая и восточно-китайской провинции Шаньдун. Результаты были опубликованы в журнале Molecular Psychiatry .