Прорыв в науке об опиоидах указывает на мощное обезболивание без риска для жизни. Фото: Shutterstock
Ученые из USF Health добиваются значительного прогресса в понимании того, как новые опиоидные соединения взаимодействуют с организмом, облегчая боль. Их работа вселяет оптимизм в отношении того, что будущие обезболивающие препараты смогут приносить облегчение без опасных для жизни побочных эффектов, связанных с современными опиоидами.
Их последние результаты были опубликованы 17 декабря в журнале Nature под названием «Селективные агонисты, высвобождающие GTP, продлевают эффективность опиоидных анальгетиков». В тот же день в журнале Nature Communications появилось сопутствующее исследование «Характеристика функции высвобождения GTPyS рецептора, связанного с G-белком».
«Наше всеобъемлющее исследование направлено на то, чтобы понять, как работают опиоиды, чтобы в конечном итоге мы могли предложить более безопасные варианты лечения хронической боли и разработать методы лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов», — сказала старший автор Лаура М. Бон, доктор философии, старший заместитель декана по фундаментальным и трансляционным исследованиям и профессор молекулярной фармакологии и физиологии в Медицинском колледже Морсани при Университете Штата Калифорния. из области медицины.
Как опиоиды снимают боль и наносят вред здоровью
В центре внимания исследований — группа экспериментальных обезболивающих соединений, которые воздействуют на мю-опиоидные рецепторы. Эти рецепторы представляют собой белки, обнаруженные в нервных клетках, которые уменьшают болевые сигналы при активации опиоидами, такими как морфин.
Однако активация этих рецепторов также вызывает серьезные побочные эффекты. Такие препараты, как морфин, могут замедлять дыхание, что является опасным эффектом, приводящим к смерти от передозировки. Доктор Бон и ее команда работают над разработкой соединений, которые облегчают боль, не вызывая этих вредных реакций. Их исследование раскрывает ранее неизвестные способы поведения опиоидных рецепторов, когда с ними связываются различные лекарственные препараты.
Новое понимание поведения рецепторов
Хотя ожидается, что исследование не приведет к немедленному созданию нового лекарства, оно значительно улучшит научное понимание того, как функционируют рецепторы, сказал Эдвард Шталь, доктор философии, доцент кафедры молекулярной фармакологии и физиологии Медицинского колледжа Морсани и автор-корреспондент исследования, которое получило финансирование от Национального института здравоохранения..
«В наших рукописях описан уникальный способ, с помощью которого лекарства могут контролировать рецепторы», — сказал доктор Шталь. «По сути, больше знать о том, как работают рецепторы, — это первый шаг к пониманию того, как их использовать и как сделать их более безопасными. Если это исследование получит дальнейшее подтверждение, оно расширит наши знания о том, как функционируют рецепторы, и, что более важно, расширит наши возможности в лечении здоровья и болезней человека».
Обращение опиоидного сигнала вспять
Когда опиоиды связываются с рецептором, они запускают последовательность событий внутри клетки, которые приводят к облегчению боли и побочным эффектам. Длительное употребление таких наркотиков, как морфин, оксикодон и фентанил, часто приводит к нарушению толерантности и опасному угнетению дыхания.
Исследователи обнаружили, что самый ранний этап в этом сигнальном процессе может протекать в обратном направлении. Некоторые соединения, по-видимому, способствуют этой обратной реакции вместо того, чтобы продвигать процесс вперед.
«Мы обнаружили, что первый этап цепной реакции обратим, и что некоторые лекарства могут вызывать обратную реакцию, а не прямую», — сказал доктор Бон. «Мы изучили два новых химических вещества, которые в значительной степени способствуют обратному циклу и при введении в неэффективных дозах могут усиливать вызванное морфином и фентанилом обезболивание, не усиливая при этом эффект подавления дыхания».
Перспективные основы, а не конечные препараты.
Недавно изученные молекулы не считаются потенциальными лекарственными препаратами. При более высоких дозах они по-прежнему подавляют дыхание и не подвергались тестированию на токсичность или другие побочные эффекты, связанные с опиоидами. Несмотря на это, они являются ценным руководством для разработки будущих лекарств.
«Они действительно обеспечивают основу для создания новых лекарств», — сказал доктор Бон.
Основываясь на более ранних достижениях
Лаборатория доктора Бона ранее идентифицировала соединение, известное как SR-17018. В отличие от традиционных опиоидов, SR-17018 не вызывает угнетения дыхания или толерантности к нему. Он активирует тот же самый опиоидный рецептор, на который воздействуют морфин, оксикодон и фентанил, но он присоединяется другим способом, что делает рецептор доступным для собственных естественных обезболивающих химических веществ организма.
Хотя SR-17018 также поддерживает обратное направление передачи сигналов, исследователи полагают, что другие особенности способствуют повышению его безопасности.
«По этой причине, — сказал доктор Бон, — мы будем использовать наши новые результаты для улучшения SR-17018».
Более широкие последствия, помимо обезболивания
Исследование может повлиять на разработку лекарств, не ограничивающихся опиоидами. Другие рецепторы, включая рецептор серотонина 1А, также могут активироваться в обратном направлении. По словам доктора Бона, «это важная лекарственная мишень для лечения нервно-психических расстройств, включая депрессию и психозы».
Контекст опиоидного кризиса
Эти открытия были сделаны на фоне продолжающейся чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, связанной со злоупотреблением опиоидами. Данные показывают, что в 2024 году опиоиды были причиной 68 процентов смертей от передозировки, при этом на фентанил и другие синтетические опиоиды приходилось 88 процентов этих смертельных исходов.
Доктор Бон, международно признанный эксперт в области молекулярной фармакологии и нейробиологии, недавно присоединилась к USF Health. Она широко известна своими новаторскими исследованиями рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), крупнейшего класса лекарственных мишеней в организме человека.
Ее лаборатория сыграла ключевую роль в раскрытии того, как избирательная передача сигналов в опиоидных рецепторах может уменьшить боль, не вызывая угнетения дыхания или толерантности. Эти результаты углубляют научное понимание биологии опиоидов и приближают исследователей к разработке более безопасных методов лечения боли, не вызывающих привыкания.