Анонс: В рамках современной онкологии сохраняется актуальная проблема вариабельности эффективности таргетной терапии у разных пациентов. Исследование, проведенное под руководством доктора Луизы Фетс из Лаборатории медицинских наук MRC и опубликованное в журнале Nature Communications, проливает свет на возможные механизмы данной неоднородности. Ученые сфокусировались на изучении поведения ингибиторов PARP, класса целевых противораковых препаратов, в тканях опухолей яичников. Применение передовых методов визуализации позволило отследить распределение этих лекарственных средств в опухолевых фрагментах. Полученные данные свидетельствуют о том, что препараты могут накапливаться внутри клеточных лизосом, выполняющих функцию рециклинга. Такое накопление и последующее высвобождение лекарств из этих структур может напрямую влиять на итоговую результативность проводимого лечения.
Основной вывод: Исследование демонстрирует, что вариабельность эффективности ингибиторов PARP может быть связана с их внутриклеточным распределением и захватом лизосомами. Это открытие указывает на необходимость учета индивидуальных особенностей опухолевой микроархитектоники и клеточного метаболизма при назначении таргетной терапии. Понимание данных механизмов открывает путь к разработке более персонализированных стратегий лечения.
На рисунке показана масс-спектрометрическая визуализация ингибитора PARP-нирапариба в опухолевой ткани яичника человека. Более теплые цвета показывают области высокого накопления наркотиков или «горячие точки», а более холодные цвета показывают области с более высоким уровнем наркотиков. Фото: Лаборатория медицинских наук MRC.
Одной из наиболее значительных проблем в области онкологии является вариабельный ответ пациентов на одну и ту же терапию, которая может демонстрировать высокую эффективность у одних и оказываться нерезультативной у других. Новое исследование, опубликованное в Nature Communications коллективом под руководством доктора Луизы Фетс из Лаборатории медицинских наук MRC, направлено на детальное изучение причин данного явления. В работе ученые сосредоточились на ингибиторах PARP, представляющих собой класс целевых противораковых препаратов. С помощью современных инструментов визуализации исследователи отслеживали распределение этих соединений в образцах опухолей яичников.
Полученные результаты указывают на способность данных лекарственных средств накапливаться внутри лизосом, небольших клеточных структур, выполняющих функцию центров утилизации. Попадая внутрь, препараты могут задерживаться в них, а затем высвобождаться, что оказывает непосредственное влияние на общую эффективность терапевтического воздействия.
Картирование того, как лекарства от ракетного воздействия внутри опухолей
В последние годы возможности лечения раком быстро расширились, что привело к результатам лечения многих пациентов. Ингибиторы ПАРП, в частности, изменяют лечение рака яичников. Однако не все пациенты получают какое-то время международную резистентность. Чтобы эти лекарства подействовали, они должны накапливаться внутри раковых клеток на достаточно высоком уровне, чтобы вызвать их гибель. Несмотря на это, ученые до сих пор имеют ограниченное представление о том, как лекарства проникают внутрь опухолей и контролируют этот процесс.
Это исследование показывает, что эффективность зависит не только от того, достигает ли препарат опухоли, но и от того, как он распространяется внутри нее и внутри отдельной клетки. Чтобы изучить это, исследователи использовали тонкие срезы опухолей яичников, взятые у пациентов и сохраненные в лаборатории. Эти создания, такие необычные, как «экспланты», лечились ингибиторами PARP, чтобы ученые могли напрямую наблюдать, как лекарства проходят через опухолевую ткань человека.
с помощью масс-спектрометрической визуализации команда создала подробные карты, показывающие, где именно скопились наркотики. Они управляют региональной транскриптомикой, которая позволяет им изучать активность генов в областях с нестабильностью и низким уровнем наркотиков в одном и том же образце. Результаты выявили поразительные различия в распределении лекарств, как внутри опухолей, так и между пациентами, даже когда использовалась одна и та же доза.
«Новым аспектом этого исследования было использование масс-спектрометрической визуализации для прямого измерения и визуализации лекарственных препаратов в опухолевой ткани пациента. Посредством пространственного картирования молекул мы могли бы точно определить область с высоким и низким уровнем добавления лекарства и сравнить экспрессию генов в одном и том же разрезе ткани, с помощью пространственной транскриптомики», — сказал он. — говорит доктор Зои Холл, старший автор и доцент кафедры метаболизма, пищеварения и репродукции Imperial.
Лизосомы действуют как скрытые резервуары лекарств
Исследователи обнаружили, что лизосомы играют центральную роль в этом неравномерном распределении. Некоторые ингибиторы PARP затягиваются в эти отсеки и остаются там, а не перемещаются по камере. Это создает внутренние карманы, в которых накапливаются наркотики.
Эти лизосомы действуют как резервуары медленного высвобождения, удерживая лекарство и высвобождая его постепенно, что приводит к воздействию на модульную клетку, в то время как на других его уровень остается значительно зависимым. Не все ингибиторы PARP действуют одинаково. Исследование показало, что на этот процесс влияют такие препараты, как рукопариб и нирапариб, а других, таких как олапариб, — нет.
«Мы были удивлены, увидев большую вариабельность накопления лекарств на уровне отдельных клеток. Эта изменчивость была вызвана накоплением лекарств в лизосомах, которые действуют как резервуары, вызывая воздействие лекарств на раковые клетки, сохраняя и высвобождая лекарства при необходимости», — говорит доктор Кармен Рамирес Монкайо, первый автор и научный сотрудник LMS.
Что это означает для будущего лечения рака
Ингибиторы PARP уже широко используются для лечения рака яичников, молочной железы и простаты, а также проходят испытания многих других типов методов. Лучшее понимание того, что эти лекарства сохраняются и восстанавливаются внутри клеток, может привести к более персонализированным стратегиям лечения, повышению эффективности и одновременному снижению резистентности и рецидивов.
"Понимая, как лекарства действуют на клетки, мы можем понять, влияет ли это на то, почему лекарства действуют на одних людей, а не на других. В конечном итоге мы надеемся, что сможем изучить молекулярную структуру опухоли пациента, чтобы адаптировать терапевтический подход более персонализированным способом», — сказал он. — говорит доктор Луиза Фетс, старший автор и руководитель группы LMS по транспортировке лекарств и метаболизму опухолей.
Это исследование проводилось с использованием опухолевой ткани, выводящейся вне организма. У отдельных пациентов лекарства дополняются через обратный ток, а сосудистые сосуды часто дезорганизованы, что может в дальнейшем способствовать неравномерному распределению лекарств. В последующих исследованиях будут использоваться модели на животных и более крупных группах пациентов, чтобы лучше понять, как методы доставки, структура опухоли и лизосомальное поведение взаимодействуют в здоровых условиях, в том числе при рецидивах методов.
Это исследование было под контролем Совета медицинских исследований, Cancer Research UK, аспирантуры Партнерства по обучению интегративной токсикологии, на базе которого осуществляется управление Отделения токсикологии MRC, а также премьер-министра Глобального фонда Victoria's Secret для развития молодых женщин, больных раком, в партнерстве с Pelotonia и AACR.