Метформин, применяемый более шестидесяти лет в качестве основного препарата для терапии диабета второго типа, продолжает раскрывать новые механизмы своего действия. Долгое время считалось, что его сахароснижающий эффект обусловлен преимущественно влиянием на печень и кишечник. Однако новое исследование, проведенное учеными из Медицинского колледжа Бэйлора и их коллегами, выявило ранее неизвестный путь воздействия через головной мозг.
Это открытие принципиально меняет понимание работы препарата. Исследователи установили, что метформин активирует специфический мозговой механизм, который играет ключевую роль в регуляции уровня глюкозы в крови. Данное направление исследований может привести к разработке более целенаправленных и персонализированных терапевтических стратегий для пациентов с диабетом, повышая эффективность лечения.
Открытие мозгового пути метформина представляет собой значительный прорыв в диабетологии. Оно не только углубляет фундаментальное понимание механизмов действия одного из самых распространенных лекарств, но и открывает новые перспективы для создания таргетных методов лечения, потенциально способных изменить подход к терапии диабета второго типа.
Уже более 60 лет метформин остается препаратом первой линии для лечения диабета 2 типа, однако механизмы его действия до конца не изучены. Исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора совместно с коллегами из других учреждений идентифицировали неожиданный фактор, лежащий в основе воздействия препарата: головной мозг. Обнаружение мозгового пути, ответственного за способность метформина снижать уровень сахара в крови, открывает возможности для разработки более целенаправленных и эффективных методов лечения диабета. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Advances.
«Широко признано, что метформин снижает уровень глюкозы в крови, прежде всего, за счет снижения выработки глюкозы в печени. Другие исследования указывают, что он действует через кишечник», — отметил автор-корреспондент доктор Макото Фукуда, доцент кафедры педиатрии и питания в Бэйлоре. «Мы изучили мозг, поскольку он широко известен как ключевой регулятор метаболизма глюкозы. Мы исследовали, опосредуется ли антидиабетический эффект метформина через мозг и каким образом».
Белок Rap1 и гипоталамус
Исследователи сосредоточились на небольшом белке под названием Rap1, расположенном в области мозга, называемом вентромедиальным гипоталамусом (VMH). Они обнаружили, что способность метформина снижать уровень сахара в крови в значимых дозах обусловлена активностью подавления Rap1 в этой области мозга.
Чтобы проверить эту идею, лаборатория Фукуды использовала генетически модифицированные мыши, которые отсутствовали Rap1 в VMH. Эти мышей поместили на диету с низким содержанием сахара, чтобы смоделировать диабет 2 типа. При выезде низкие дозы метформина уровень сахара в крови не соблюдается. Напротив, другие методы лечения диабета, такие как инсулин и агонисты GLP-1, чрезвычайно эффективны.
Прямое воздействие метформина на мозг
Чтобы еще раз оценить роль мозга, исследователи ввели очень небольшое количество метформина непосредственно в мозг человека с диабетом. Даже в тысячах меньших доз, чем те, которые обычно принимаются перорально, лечение приводило к заметному снижению уровня сахара в крови.
«Мы также исследовали, какие ВМГ участвуют в опосредовании эффектов метформина в клетке», — сказал он. — сказал Фукуда. «Мы обнаружили, что нейроны SF1 активируются, когда метформин попадает в мозг, что позволяет предположить, что они непосредственно участвуют в действии препарата».
Активация нейронов и контроль уровня сахара в крови
осуществлял обмен тканей головного мозга, команда измерила электрическую активность этих нейронов. Метформин повышал активность у большинства из них, но только в наличии Rap1. На мышах, у которых в этих нейронах отсутствовал Rap1, препарат не оказал никакого эффекта, демонстрируя, что Rap1 необходим метформин для активации этих клеток мозга и регулирования уровня сахара в крови.
«Это открытие меняет наше представление о метформине», — сказал он. — сказал Фукуда. «Он действует не только на печень или кишечник, он также воздействует на мозг. Мы обнаружили, что, хотя печень и кишечник требуют более высокой концентрации препаратов, мозг реагирует на гораздо более низкие уровни».
Значение для лечения диабета и здоровья мозга
Хотя большинство лекарств от диабета не действуют на мозг, это исследование показывает, что метформин все время влияет на мозговой путь. «Эти открытия открывают двери для разработки новых методов лечения диабета, которые непосредственно воздействуют на этот путь в мозг», — сказал он. — сказал Фукуда. «Кроме того, метформин известен и другими преимуществами для здоровья, такими как замедленное старение мозга. Мы провели исследование, которое отвечает за ту же самую передачу сигналов Rap1 в мозг за другие хорошо задокументированные эффекты препарата в мозге».
Среди других участников этой работы — Сяо-Юнь Линь, Вэйшэн Лу, Яньлин Хэ, Юкико Фу, Кентаро Канеко, Пеймэн Хуан, Ана Б Де ла Пуэнте-Гомез, Чунмей Ван, Юнцзе Ян, Фэн Ли и Юн Сюй. Авторы представлены одним или несколькими из следующих учреждений: Медицинским колледжем Бэйлора, Университетом штата Луизиана, Университетом Нагои (Япония) и Университетом Мэйдзи (Япония).
Эта работа поддержана грантами: Национальный институт здравоохранения (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), Американская кардиологическая ассоциация (14BGIA20460080, 15POST22500012) и Американская диабетическая ассоциация (1-17-PDF-138). Дальнейшую поддержку оказывают Мемориальный фонд Уэхара, Научный фонд Такеда, Японский фонд прикладной энзимологии и Центр ЯМР и медицинских препаратов Медицинского колледжа Бэйлора.