У быстро стареющей рыбы широко применяемое лекарство от диабета сохранило почки молодыми и здоровыми.
Лекарство от диабета помогло быстро стареющей рыбе сохранить почки молодыми — это объясняет, почему это лекарство защищает почки и сердце человека, не ограничиваясь контролем уровня сахара в крови. Фото: Shutterstock
В новом исследовании, опубликованном в журнале Kidney International, сообщается, что класс препаратов, называемых ингибиторами SGLT2, помог предотвратить возрастные повреждения структуры и функции почек африканской бирюзовой рыбы-киллифиш. Продолжительность жизни этого небольшого позвоночного составляет всего несколько месяцев, что делает его уникальной моделью для изучения старения. Полученные результаты проливают свет на биологические процессы, лежащие в основе защиты почек и сердца, которую эти препараты обеспечивают у людей, и их эффекты выходят за рамки их первоначальной цели — снижения уровня сахара в крови.
Исследование также позиционирует африканскую бирюзовую рыбу-киллифиш как новый ценный инструмент для изучения того, как органы меняются с возрастом, и для быстрого тестирования методов лечения, которые могут помочь сохранить здоровье органов в дальнейшей жизни.
Рыба, которая за несколько месяцев восстанавливает десятилетия старения
Африканская бирюзовая рыба-киллифиш — одно из самых быстро стареющих известных позвоночных, живущее всего четыре-шесть месяцев. В ходе этого исследования международная группа из 13 ученых из биологической лаборатории MDI, Ганноверской медицинской школы и колледжа Колби обнаружила, что со временем у рыб развиваются изменения в почках, которые очень напоминают те, что наблюдаются в почках стареющего человека.
По мере того как рыбы становились старше, в их почках обнаруживалась потеря мелких кровеносных сосудов, повреждение фильтрационного барьера, усиливающееся воспаление и нарушения в том, как клетки почек вырабатывают и регулируют энергию. Эти изменения являются хорошо известными признаками старения почек и заболеваний у людей.
Поскольку у рыб эти процессы протекают очень быстро, исследователи могут наблюдать за полным ходом старения почек за короткое время. Это позволяет тестировать потенциальные методы лечения намного быстрее, чем у долгоживущих животных, таких как мыши.
Широко используемый препарат, рассмотренный с новой точки зрения
Установив, что рыба-киллифиш является надежной моделью старения, исследователи обратили свое внимание на ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2). Эти препараты обычно назначают для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом, и хронических заболеваний почек.
«Уже известно, что эти препараты защищают сердце и почки у пациентов с сахарным диабетом и без него», — сказал Герман Халлер, доктор медицинских наук, старший автор исследования и президент биологической лаборатории MDI. «Что было менее ясно, так это то, как они это делают».
Исследование показало, что у рыб, получавших ингибиторы SGLT2, с возрастом почки оставались более здоровыми. Их почки сохраняли более плотную сеть капилляров, более прочные фильтрационные барьеры и более стабильную выработку энергии клетками.
Лечение также помогло сохранить связь между различными типами клеток почек и снизить возрастную воспалительную активность на генетическом уровне.
«В совокупности эти побочные эффекты дают биологическое объяснение клиническим наблюдениям о том, что преимущества ингибиторов SGLT2 часто превосходят то, что можно было бы ожидать только от контроля уровня глюкозы», — сказал Халлер. «Они помогают объяснить, почему эти препараты последовательно снижают риск развития почечных и сердечно-сосудистых осложнений у различных групп пациентов».
Сохранение кровеносных сосудов и клеточной энергии
У необработанной рыбы одним из наиболее ярких признаков ухудшения состояния почек было постепенное выпадение капилляров — процесс, известный как разрежение сосудов. Когда эти мелкие кровеносные сосуды исчезли, клетки почек отказались от эффективного производства энергии на основе митохондрий и стали в большей степени полагаться на менее эффективные резервные системы.
У рыб, получавших ингибиторы SGLT2, наблюдалась совершенно иная картина. Их почки сохранили более здоровую сеть капилляров и продемонстрировали активность генов, которая в большей степени соответствовала активности молодых животных. Эти так называемые «профили транскрипции молодости» были связаны с улучшением энергетического обмена и снижением уровня воспаления.
Ускорение исследований старения, имеющих отношение к человеку
Первый автор исследования, доктор медицины Анастасия Паулман, ранее работала научным сотрудником в биолаборатории MDI, а также занимала клиническую должность в Ганноверской медицинской школе. Она создала и поддерживала колонию рыб-убийц в Центре регенеративной биологии и старения Кэтрин У. Дэвис. По словам Полманн, эта модель предлагает мощный способ ускорить исследования в области старения, сохраняя при этом тесную связь со здоровьем человека.
«Было поразительно наблюдать, как эти эффекты проявляются в такой модели быстрого старения, как наша killifish», — сказал Паулманн. «Больше всего меня поразило то, как, казалось бы, простой препарат влияет на множество взаимосвязанных систем в почках — от кровеносных сосудов и энергетического обмена до воспаления и общего функционирования».
Сводя десятилетия старения почек всего к нескольким месяцам, модель предоставляет практический способ оценить, как существующие и экспериментальные методы лечения влияют на устойчивость органа с течением времени. Этот подход может помочь исследователям определить наиболее перспективные методы лечения, прежде чем проводить их клинические испытания на людях.
Команда планирует провести последующие исследования, чтобы определить, могут ли ингибиторы SGLT2 способствовать восстановлению почечной ткани после того, как произошли возрастные повреждения. Они также намерены изучить, как сроки и продолжительность лечения влияют на долгосрочные результаты.
Эта будущая работа будет поддерживаться расширением и обновлением лабораторного оборудования в лаборатории MDI Bio Lab в рамках инициативы MDI Bioscience, которая направлена на воплощение фундаментальных научных открытий в стратегии, улучшающие здоровье человека.
Это исследование было проведено при поддержке Национальных институтов здравоохранения (P30GM154610, P20GM203423), Фонда Морриса Дискавери, Фонда Скотта Р. Маккензи и биологической лаборатории MDI.