Старение незаметно изменяет ДНК, и ваши гены могут определить, происходит ли повреждение медленно или с угрожающей скоростью.
Повторяющиеся последовательности ДНК с возрастом становятся длиннее и нестабильнее, и генетика играет важную роль в контроле скорости этого процесса. У некоторых людей эти изменения связаны с серьезными заболеваниями, что выявляет скрытый источник риска для здоровья. Фото: Shutterstock
Крупномасштабный генетический анализ более 900 000 человек показал, что определенные участки ДНК со временем становятся все более нестабильными. Эти участки состоят из очень коротких последовательностей, которые повторяются снова и снова, и исследование показывает, что с возрастом они, как правило, удлиняются. Исследователи также обнаружили, что общие наследственные генетические различия могут сильно влиять на скорость этого расширения, ускоряя или замедляя его в четыре раза. В некоторых случаях расширенные повторы ДНК были связаны с серьезными заболеваниями, включая почечную недостаточность и заболевания печени.
Расширенные повторы ДНК ответственны за более чем 60 наследственных нарушений. Эти состояния развиваются, когда повторяющиеся генетические последовательности удлиняются сверх нормальных пределов и нарушают здоровую функцию клеток. Примерами могут служить болезнь Хантингтона, миотоническая дистрофия и некоторые формы БАС.
Хотя большинство людей являются носителями повторов ДНК, которые медленно увеличиваются на протяжении всей жизни, ученые ранее не исследовали, насколько распространена эта нестабильность и какие гены контролируют ее, используя большие наборы данных биобанка. Это исследование показывает, что повторная экспансия встречается гораздо чаще, чем считалось ранее. Оно также идентифицирует десятки генов, участвующих в регуляции процесса, что создает новые возможности для разработки методов лечения, которые могли бы замедлить прогрессирование заболевания.
Как исследователи изучили почти миллион геномов
Исследовательская группа, в которую вошли ученые из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Института Брода и Гарвардской медицинской школы, проанализировала данные о секвенировании всего генома 490 416 участников британского биобанка и 414 830 участников исследовательской программы All of Us. Для проведения анализа они разработали новые вычислительные подходы, позволяющие измерять длину и нестабильность повторов ДНК с использованием стандартных данных секвенирования.
Используя эти инструменты, команда исследовала 356 131 вариабельный участок повтора в геноме человека. Они проследили, как с возрастом меняется длина повторов в клетках крови, и выявили унаследованные генетические варианты, которые влияют на скорость размножения. Исследователи также искали связи между повторным размножением и тысячами исходов заболеваний, чтобы выявить ранее неизвестные связи с болезнями человека.
Основные выводы о нестабильности повторов ДНК
Исследование показало, что количество общих повторов ДНК в клетках крови постоянно увеличивается с возрастом. Исследователи идентифицировали 29 областей генома, в которых унаследованные генетические варианты изменяли скорость размножения, причем различия между индивидуумами с самым высоким и самым низким уровнем генетического риска были до четырехкратными.
Одним из неожиданных результатов стало то, что одни и те же гены репарации ДНК вели себя неодинаково. Генетические варианты, которые помогли стабилизировать некоторые повторы, сделали другие повторы более нестабильными. Исследователи также выявили недавно выявленное нарушение распространения повторов, связанное с геном GLS. Изменения в этом гене, которые встречаются примерно у 0,03% людей, были связаны с 14-кратным увеличением риска тяжелых заболеваний почек и 3-кратным увеличением риска заболеваний печени.
Что означают полученные результаты для будущих исследований
Полученные результаты свидетельствуют о том, что измерение количества повторов ДНК в крови может послужить полезным биомаркером для оценки будущих методов лечения, направленных на замедление роста повторов при таких заболеваниях, как болезнь Хантингтона. Вычислительные инструменты, разработанные для этого исследования, теперь могут быть применены к другим крупным наборам данных биобанка для выявления дополнительных нестабильных повторов ДНК и связанных с ними рисков заболеваний.
Исследователи отмечают, что потребуются дальнейшие механистические исследования, чтобы понять, почему одни и те же генетические модификаторы могут оказывать противоположное воздействие на разные повторы. Эти усилия будут направлены на изучение того, как процессы репарации ДНК различаются в зависимости от типа клеток и генетического контекста. Обнаружение заболеваний почек и печени, связанных с распространением повторов GLS, также предполагает, что в существующих генетических данных могут скрываться дополнительные, ранее не выявленные нарушения, связанные с распространением повторов.
Экспертный взгляд на полученные результаты
«Мы обнаружили, что большинство человеческих геномов содержат повторяющиеся элементы, которые расширяются с возрастом», — сказала Марго Л. А. Худжоэль, доктор философии, ведущий автор исследования и доцент кафедры генетики человека и компьютерной медицины в медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. «Сильный генетический контроль этого распространения, при котором повторы у некоторых людей увеличиваются в четыре раза быстрее, чем у других, указывает на возможности терапевтического вмешательства. Эти природные генетические модификаторы показывают нам, на какие молекулярные пути можно воздействовать, чтобы замедлить распространение повторов при заболевании».
Марго Л. А. Худжоэл (Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе и больница Бригама и женщин/Гарвардская медицинская школа), Роберт Э. Хэндсейкер (Институт Брода и Гарвардская медицинская школа), Дэвид Тан (больница Бригама и женщин/Гарвардская медицинская школа), Нолан Камитаки (больница Бригама и женщин/Гарвардская медицинская школа), Ронен Э. Мукамель (Brigham and Women’s Hospital/Гарвардская медицинская школа), Симона Рубиначчи (Brigham and Women’s Hospital/Гарвардская медицинская школа и Институт молекулярной медицины Финляндии), Пьер Франческо Паламара (Оксфордский университет), Стивен А. Маккэрролл (Broad Institute и Гарвардская медицинская школа), По-Ру Лох (Brigham и женская больница/Гарвардская медицинская школа и Институт Брода)
M.L.A.H. была поддержана стипендией NIH США F32 HL160061; R.E.H. и S.A.M. — грантом NIH США R01 HG006855; D.T. — грантом на обучение NIH США T32 HG002295; N.K. — грантом на обучение NIH США T32 HG002295 и стипендией F31 DE034283; R.E.M. — грантом NIH США K25 HL150334; Автор — постдок Швейцарского национального научного фонда. Стипендия на мобильность; P.F.P. от ERC, стартовый грант № 850869; и P.-R.L. от Национального института здравоохранения США, гранты R56 HG012698, R01 HG013110 и UM1 DA058230, а также карьерная премия Фонда Берроуза Wellcome. Исследовательская программа «Все мы» поддерживается Национальным институтом здравоохранения. Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.