Проблема, связанная с неправильным сворачиванием белков внутри клеток, продуцирующих инсулин, может открыть новые пути для замедления повреждений, характерных для диабета. Этот процесс, напоминающий создание сложной фигуры оригами из листа бумаги, требует от каждого белка обретения строго определённой трёхмерной конфигурации — лишь в таком случае он способен выполнять свои биологические функции. Однако, как выяснили учёные, при переходе преддиабета в полноценный диабет этот тонкий механизм даёт сбой: дефектные и неправильно свёрнутые белки начинают накапливаться внутри клеток, вызывая стресс, который повреждает бета-клетки поджелудочной железы, ответственные за синтез инсулина.
Детальное описание этого процесса было опубликовано 1 июня 2026 года в журнале Труды Национальной академии наук исследователями из Института медицинских открытий Сэнфорда Бернэма Пребиса и Мичиганского университета. Их работа проливает свет на то, как клетки, вырабатывающие инсулин, координируют сворачивание белков, и что происходит, когда эта система выходит из равновесия. Полученные данные указывают на то, что укрепление клеточного механизма, отвечающего за правильное сворачивание белков, может стать стратегией защиты этих клеток от повреждений.
Ключевой механизм: взаимодействие BiP и p58IPK
Бета-клетки поджелудочной железы, контролирующие уровень сахара в крови, реагируют на повышение глюкозы выработкой дополнительного инсулина, возвращая показатели к норме. Но по мере прогрессирования диабета этим клеткам становится всё труднее удовлетворять потребность организма в инсулине. Предшествующие изыскания связывали это истощение с неправильным сворачиванием проинсулина — белка-предшественника, из которого клетка производит инсулин. Учёные уже знали, что накопление неправильно свёрнутого проинсулина при диабете создаёт нагрузку на бета-клетки, однако оставалось неясным, какие дополнительные факторы контролируют этот процесс и как именно они взаимодействуют.
«Нам было известно, что система, предотвращающая неправильное сворачивание проинсулина, опирается на белок-шаперон, называемый связывающим белком иммуноглобулина (BiP), и ряд кошаперонов», — пояснил Рэндал Дж. Кауфман, доктор философии, профессор Центра метаболических заболеваний и заболеваний печени в Сэнфорде Бернем Пребис, старший и корреспондирующий автор исследования. «Наша цель заключалась в том, чтобы изучить, как эти белки-партнёры координируют сворачивание проинсулина и устраняют возникающие ошибки, поскольку эти шаги критически важны для здоровья инсулин-продуцирующих клеток».
Чтобы проследить за взаимодействиями белка BiP, исследователи генетически модифицировали мышей, добавив в BiP их бета-клеток дополнительную аминокислотную цепь — пептид, состоящий из трёх копий последовательности из восьми аминокислот, известный как 3xFLAG-тег. Этот молекулярный маяк облегчил обнаружение и выделение BiP в ходе экспериментов. Результаты показали особенно важную роль p58IPK — одного из кошаперонов BiP. Когда учёные генетически удалили p58IPK из двух различных клеточных линий, уровень неправильно свёрнутого проинсулина резко возрос. Аналогичные данные были получены на мышах, лишённых p58IPK: их бета-клетки производили меньшее количество как проинсулина, так и инсулина.
В ходе дальнейших экспериментов команда восстановила p58IPK в одной из модифицированных клеточных линий. Повторное введение белка позволило клеткам правильно сворачивать и транспортировать проинсулин, одновременно снижая накопление дефектных копий. Однако p58IPK не смог заменить центральную роль BiP: все улучшения исчезали при отсутствии BiP. Когда же исследователи попытались компенсировать нехватку p58IPK увеличением количества BiP, клетки, лишённые первого, демонстрировали лишь незначительный прирост в сворачивании проинсулина и его выходе из клетки. Значительно более выраженные улучшения наблюдались только при нормальном уровне обоих белков.
«Подобно теннисисту-одиночнику, пытающемуся играть в паре, мы обнаружили, что BiP не может в одиночку поддерживать правильное сворачивание проинсулина», — резюмировал Инсук Джанг, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Кауфмана и ведущий автор рукописи. Эта работа, подробно освещённая нашим сайтом, открывает перспективы для разработки терапии, направленной на укрепление связки BiP и p58IPK, что может замедлить разрушение бета-клеток при диабете.
и также выявили дополнительные белки-партнеры, участвующие в повороте и транспортировке проинсулина, а также в обнаружении и неправильном использовании свернутыми версиями. Требуются дополнительные исследования, чтобы точно определить, как эти белки влияют на выработку инсулина и прогрессирование диабета.
«Наши исследования показывают, что сворачивание проинсулина уязвимо для многих из тех же клеточных стрессов, что вызывает отказ бета-клеток при диабете 2 типа», — сказал он. — сказал Кауфман.
Потенциальная новая стратегия лечения диабета
Большинство существующих лекарств от диабета не способствуют непосредственным проблемам сворачивания белков, которые могут способствовать отказу бета-клеток. Вместо этого они в первую очередь контролируют заболевание, помогая тканям усваивать больше глюкозы или постепенно вырабатывать поджелудочную железу больше инсулина.
В настоящее время не существует методов лечения, направленных на улучшение сворачивания проинсулина с целью сохранения здоровья и функции бета-клеток.
«Если мы сможем понять, как действует на координированную активность BiP как ключевой регулятор сворачивания проинсулина, мы сможем найти многообещающую терапию для раннего курса с защитой или уменьшением повреждения клеток, продуцирующих инсулин», — говорит он. — сказал Кауфман.
Среди других авторов — Алек Даффи и Памела Иткин-Ансари из Сэнфорда Бернема Пребиса и Питер Аван из Мичиганского университета.
Исследование проводилось при поддержке Национальных институтов здравоохранения, исследований институтов диабета, заболеваний органов пищеварения и здравоохранения, институтов технологий и организаций Breakthrough T1D (ранее JDRF).