Жирная диета может привести к тому, что клетки печени перейдут в режим выживания, что незаметно проложит путь к раку.
Длительная диета с высоким содержанием жиров может перепрограммировать клетки печени, переводя их в состояние, подобное стволовому, что увеличивает риск развития рака. То, что помогает этим клеткам переносить стресс, может также способствовать развитию опухолей. Фото: Shutterstock
Диета с высоким содержанием жиров является одним из основных факторов, повышающих риск развития рака печени. Новое исследование Массачусетского технологического института проливает свет на то, почему это происходит, и показывает, что жирная пища может коренным образом изменять клетки печени, повышая вероятность развития рака.
Исследователи обнаружили, что когда печень постоянно подвергается воздействию диеты с высоким содержанием жиров, зрелые клетки печени, называемые гепатоцитами, претерпевают серьезные изменения. Вместо того, чтобы оставаться полностью специализированными, эти клетки переходят в более примитивное состояние, подобное стволовым клеткам. Эта трансформация позволяет им лучше противостоять стрессу, вызванному избытком жира, но со временем это также повышает их уязвимость к развитию рака.
«Если клетки вынуждены снова и снова сталкиваться со стрессором, таким как диета с высоким содержанием жиров, они будут делать то, что поможет им выжить, но с риском повышенной восприимчивости к онкогенезу», — говорит Алекс К. Шалек, директор Института медицинской инженерии и естественных наук (IMES), профессор IMES и химического факультета им. Дж. В. Кикхефера, а также сотрудник Института комплексных исследований рака имени Коха в Массачусетском технологическом институте, Института Рагона в MGH, Массачусетского технологического института и Гарварда, а также Института Брода в Массачусетском технологическом институте и Гарвард.
Команда также выявила несколько факторов транскрипции, которые, по-видимому, регулируют этот клеточный сдвиг. Эти факторы могут в конечном итоге послужить мишенями для лекарств, предназначенных для снижения риска образования опухолей у людей, которые особенно уязвимы.
Шалек, Омер Йилмаз, доцент биологии Массачусетского технологического института и сотрудник Института Коха, и Вольфрам Гесслинг, содиректор программы Гарварда и Массачусетского технологического института в области медицинских наук и технологий, являются старшими авторами исследования, которое было опубликовано 22 декабря в журнале Cell. Аспирант Массачусетского технологического института Константин Цуанас, бывший постдок Массачусетского технологического института Джессика Шей и постдок Массачусетского университета Бригам Марк Шерман являются соавторами статьи.
Как жирные диеты вызывают реверсию клеток печени
Диета с высоким содержанием жиров может вызвать воспаление и накопление жира в печени, что приводит к состоянию, известному как стеатозная болезнь печени. Это заболевание может также возникать в результате длительного метаболического стресса, такого как чрезмерное употребление алкоголя, и может прогрессировать до цирроза, печеночной недостаточности и, в конечном счете, рака.
В этом исследовании ученые задались целью понять, как клетки печени реагируют на молекулярном уровне при воздействии диеты с высоким содержанием жиров, сосредоточив внимание на том, какие гены становятся более или менее активными по мере продолжения стресса.
Чтобы исследовать этот процесс, команда ученых кормила мышей пищей с высоким содержанием жиров и использовала одноклеточное РНК-секвенирование для анализа клеток печени на ключевых стадиях развития заболевания. Этот подход позволил им проследить изменения в активности генов по мере того, как у животных прогрессировало воспаление печени, рубцевание тканей и, в конечном итоге, рак.
На ранних стадиях гепатоциты начали активировать гены, которые помогают клеткам выживать в суровых условиях. К ним относятся гены, снижающие вероятность запрограммированной гибели клеток и способствующие продолжению их роста. В то же время гены, необходимые для нормальной работы печени, в том числе участвующие в метаболизме и секреции белка, постепенно отключались.
«Это действительно похоже на компромисс, когда приоритет отдается тому, что полезно для выживания отдельной клетки в стрессовой среде, в ущерб тому, что должна делать коллективная ткань», — говорит Тзуанас.
Некоторые из этих генетических изменений произошли быстро, в то время как другие развивались медленнее. Например, снижение выработки метаболических ферментов происходило в течение более длительного периода. К концу исследования почти у всех мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров, развился рак печени.
Почему незрелые клетки печени способствуют развитию рака
Исследователи обнаружили, что когда клетки печени находятся в менее зрелом состоянии, они с большей вероятностью станут раковыми, если позже произойдет повреждающая мутация.
«Эти клетки уже включили те же гены, которые им понадобятся, чтобы стать раковыми. Они уже отошли от зрелой идентичности, которая в противном случае снизила бы их способность к размножению», — говорит Тзуанас. «Как только в клетке обнаруживается неправильная мутация, она вступает в борьбу, и у нее уже есть преимущество в отношении некоторых из этих признаков рака».
Исследование также выявило несколько генов, которые, по-видимому, координируют переход обратно в состояние незрелой клетки. В ходе исследования был одобрен препарат, нацеленный на один из этих генов (рецептор гормонов щитовидной железы), для лечения тяжелой формы стеатозного заболевания печени, известного как мезговый фиброз. Кроме того, препарат, который активирует другой фермент, идентифицированный в ходе исследования (HMGCS2), в настоящее время проходит клинические испытания при стеатозе печени.
Еще одной многообещающей мишенью, обнаруженной в ходе исследования, является фактор транскрипции SOX4. Этот фактор обычно активен во время внутриутробного развития и в ограниченном количестве тканей взрослого человека (но не в печени), что делает его активацию в клетках печени особенно заметной.
Данные, полученные при заболеваниях печени человека
После выявления этих клеточных изменений у мышей исследователи изучили, наблюдаются ли аналогичные закономерности у людей с заболеваниями печени. Они проанализировали образцы ткани печени у пациентов на разных стадиях заболевания, включая людей, у которых еще не развился рак.
Результаты в точности соответствовали тому, что было обнаружено у мышей. Со временем количество генов, необходимых для нормальной работы печени, уменьшилось, в то время как количество генов, связанных с состоянием незрелых клеток, увеличилось. Исследователи также обнаружили, что эти паттерны экспрессии генов могут быть использованы для прогнозирования выживаемости пациентов.
«Пациенты, у которых была более высокая экспрессия этих генов, способствующих выживанию клеток, которые активируются при употреблении пищи с высоким содержанием жиров, выживали в течение меньшего времени после развития опухолей», — говорит Тзуанас. «И если у пациента снижена экспрессия генов, которые поддерживают функции, которые обычно выполняет печень, он также живет меньше времени».
В то время как у мышей рак развивался примерно в течение года, исследователи подсчитали, что тот же процесс у людей, вероятно, протекает в течение гораздо более длительного периода, потенциально около 20 лет. Точные сроки могут варьироваться в зависимости от диеты и других факторов риска, включая употребление алкоголя и вирусные инфекции, которые также могут привести к незрелости клеток печени.
Можно ли обратить вспять вред, наносимый диетой?
В настоящее время исследовательская группа планирует изучить, можно ли устранить клеточные изменения, вызванные диетой с высоким содержанием жиров. В будущих исследованиях будет проверено, может ли возвращение к здоровому питанию или использование препаратов для снижения веса, таких как агонисты GLP-1, восстановить нормальное поведение клеток печени.
Они также намерены продолжить изучение того, могут ли факторы транскрипции, выявленные в ходе исследования, служить эффективными лекарственными мишенями для предотвращения прогрессирования рака поврежденной ткани печени.
«Теперь у нас есть все эти новые молекулярные мишени и лучшее понимание того, что лежит в основе биологии, что может дать нам новые возможности для улучшения результатов лечения пациентов», — говорит Шалек.
Исследование частично финансировалось стипендией Фонда Фанни и Джона Герц, стипендией Национального научного фонда для аспирантов, Национальными институтами здравоохранения и инициативой по стволовым клеткам Массачусетского технологического института через Фонд MIT.