Древний иммунный белок C3 может сделать методы иммунотерапии более эффективными, но только тогда, когда он образуется внутри опухоли. Кредит: Шаттерсток
Сотрудники редакции «Медицинского вестника» изучили публикацию в журнале Nature Communications, подготовленную группой ученых из Университета Нагои (Япония). Согласно ей, эволюционно древний компонент иммунной системы — комплемент C3 — способен блокировать накопление иммуноподавляющих клеток в опухоли, однако исключительно при условии локального синтеза этого белка в тканях новообразования. Поступление C3 из кровотока на результативность терапии не влияет.
Древняя часть иммунной системы
C3 представляет собой эволюционно древний белок, обнаруженный даже у примитивных животных, таких как губки и медузы. Основной объем C3 производится в печени, после чего белок распространяется по организму, помогая иммунной системе справляться с вирусами. Однако функция C3, синтезируемого непосредственно внутри тканей, долгое время оставалась малоизученной.
«Раковые опухоли окружены нормальными клетками — фибробластами. Роль комплемента C3, продуцируемого ассоциированными с раком фибробластами в опухолевой ткани, до сих пор не была выяснена», — комментирует ведущий автор Юки Мияи, доцент Высшей школы медицины Университета Нагои.
Локальный C3 и иммунный ответ
В ходе работы исследователи установили, что C3, образующийся в опухолевой ткани, подавляет активность иммуносупрессивных миелоидных клеток в микроокружении новообразования. Эти клетки способны ослаблять атаку организма на рак. Предотвращая их накопление, локальный C3 создает условия, при которых иммунная система получает возможность распознать опухолевые клетки и уничтожить их. Таким образом, C3 выступает обязательным регулятором иммунотерапии — подхода, стимулирующего иммунитет на борьбу с раком.
Для проверки влияния C3 на эффективность иммунотерапии были проведены эксперименты на мышах. Когда продукцию C3 в печени снизили на 90%, препарат на основе антитела против PD-1 сохранил эффективность, сопоставимую с той, что наблюдалась у мышей с нормальным уровнем белка. Иная ситуация возникла при подавлении синтеза C3 в опухолевых фибробластах: несмотря на то что уровень циркулирующего C3 упал лишь на 9%, эффект от того же лечения оказался значительно слабее.
«Для эффективности иммунотерапии важен не C3 в крови, а локальный C3, вырабатываемый в месте опухоли. Когда этот белок разрушается, он образует фрагмент iC3b, который мешает проникновению вредоносных миелоидных клеток в опухоль. В итоге иммунотерапия с большей вероятностью срабатывает», — поясняет Мияи.
Преодоление резистентности к иммунотерапии
Затем команда проверила, можно ли воспроизвести эффекты C3 на моделях рака, которые обычно не отвечают на иммунотерапию. Был протестирован препарат, имитирующий способность C3 блокировать инфильтрацию миелоидных клеток в опухоль. Этот подход позволил иммунотерапии воздействовать на новообразования, ранее не поддававшиеся лечению, и значительно увеличил выживаемость мышей.
Полученные результаты могут помочь врачам идентифицировать пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от иммунотерапии. Кроме того, они открывают перспективы для разработки новых методов борьбы с раком, изначально не отвечающим на стандартные протоколы.
Образцы рака легких подтверждают полученные данные
Дополнительно исследователи проанализировали клетки опухолей пациентов с раком легких. У больных с более высоким содержанием C3 в тканях, связанных с раковыми клетками, отмечались лучшие показатели лечения и более длительная выживаемость. Около половины пациентов с высоким уровнем C3 в опухолевых тканях ответили на терапию, тогда как среди пациентов с низким уровнем ответа не наблюдалось вовсе. Как и в экспериментах на мышах, концентрация C3 в крови не была связана с эффективностью терапии.
.
Следующие шаги по исследованию лечения методов
Теперь исследователи планируют проверить способы повышения уровня C3 внутри методов лечения и определить наиболее эффективный метод лечения.
Они также считают, что изучение отдельной активности C3 может улучшить понимание других биологических процессов, включая заживление ран и регуляцию изменений.